A’ faighinn thairis air dùbhlain ann an leigheas CAR-T airson aillsean fala cealla-T

Tha leigheas cealla-T gabhadair antigen chimeric (CAR-T) air dearbhadh gur e làimhseachadh ùr-ghnàthach a th’ ann airson aillsean fala a thig bho cheallan-B, a’ tabhann èifeachdas agus sàbhailteachd àrd. Ach, tha a chleachdadh ann an aillsean cealla-T, leithid leucemia lymphoblastic géar cealla-T (T-ALL) agus leucemia imeallach Lymphoma Cealla-T (PTCL), a’ cur dùbhlain mhòra romhainn. Tha aon de na prìomh dhuilgheadasan anns an coltachd eadar ceallan-T malignant agus ceallan-T àbhaisteach, ga dhèanamh dùbhlanach dìreach na ceallan aillseach a thargaideadh gun mhilleadh a dhèanamh air ceallan-T fallain. Tha seo ag adhbhrachadh iongantas ris an canar “fratricide,” far a bheil ceallan CAR-T a’ toirt ionnsaigh air ceallan-T malignant agus àbhaisteach, a’ cuingealachadh èifeachdas an leigheis gu mòr. A bharrachd air an sin, tha neo-chunbhalachd aillsean ceallan-T a’ dèanamh comharrachadh thargaidean cealla CAR-T uile-choitcheann iom-fhillte, leis nach bi aon antigen targaid air a chuir an cèill gu co-ionnan thar gach cealla aillse.

Ann an deuchainnean clionaigeach, tha ceallan CAR-T a tha ag amas air antigens pan-T leithid CD5 agus CD7 air beagan soirbheachais a nochdadh ann a bhith a’ làimhseachadh aillsean cealla-T. Lorgar na targaidean seo air uachdar a’ mhòr-chuid de aillsean cealla-T, ach bidh iad cuideachd a’ nochdadh air ceallan-T àbhaisteach, ag adhbhrachadh fo-bhuaidhean dona leithid crìonadh cealla-T, easbhaidhean dìonachd, agus barrachd so-leòntachd do ghalaran. Gus na dùbhlain sin a lughdachadh, tha luchd-rannsachaidh a’ cur fòcas air antigens cealla-T “cuibhrichte” nas sònraichte, leithid CD4, CD30, CD37, agus CCR4. Tha na antigens seo nas roghnaiche do fho-bhuidhnean sònraichte de cheallan-T, a dh’ fhaodadh cunnart fratricide a lughdachadh agus gnìomhachd dìonachd àbhaisteach a ghleidheadh. Ach, tha an rannsachadh air na antigens cuibhrichte seo fhathast aig ìrean tràtha, agus tha taghadh cùramach euslaintich deatamach gus an targaid as iomchaidh airson gach cùis a dhearbhadh.

Tha ro-innleachd eile fo sgrùdadh a’ toirt a-steach leasachadh cheallan CAR-T allogeneic, a tha air an toirt bho luchd-tabhartais fallain seach na h-euslaintich fhèin. Faodar ceallan CAR-T allogeneic atharrachadh gu ginteil gus casg a chuir air truailleadh tumhair agus gus cunnart galar graft-versus-host (GvHD) a lughdachadh, duilgheadas cumanta ann an suidheachaidhean tar-chuir. Ach, tha dùbhlain mu choinneamh nan ceallan sin leithid diùltadh dìonachd, a dh’ fhaodadh an èifeachdas fad-ùine a chuingealachadh. Gus dèiligeadh ris an seo, thathas a’ sgrùdadh dhòighean deasachaidh gine leithid CRISPR / Cas9 agus deasachadh bonn gus ceallan CAR-T atharrachadh, gan dèanamh nas buntainniche gu h-uile-choitcheann agus nas sàbhailte dha euslaintich. Tha deasachadh bonn, gu sònraichte, a’ tabhann roghainn eile gealltanach an àite deasachadh gine traidiseanta, leis gu bheil e a’ seachnadh nan cunnartan co-cheangailte ri briseadh DNA dà-shreath, a’ lughdachadh puinnseanta ginteil agus a’ leasachadh pròifil sàbhailteachd leigheasan CAR-T.

A dh’aindeoin nan adhartasan seo, tha grunn dhùbhlain ann fhathast. Gu tric chan urrainn do cheallan CAR-T mairsinn san fhad-ùine sa bhodhaig, agus faodaidh seo leantainn gu ath-chraoladh a’ ghalair. Às dèidh làimhseachadh le ceallan CAR-T a tha ag amas air CD7, mar eisimpleir, faodaidh ceallan-T àicheil CD7 nochdadh agus seasamh an aghaidh marbhadh cheallan CAR-T, a’ dèanamh an làimhseachaidh nas iom-fhillte. Tha luchd-rannsachaidh a’ sgrùdadh dhòighean air fad-beatha agus èifeachdas cheallan CAR-T a leasachadh, a’ gabhail a-steach leigheas CAR-T a chur còmhla ri leigheasan eile, leithid tar-chuir cheallan gas, gus maitheanas a dhaingneachadh agus a chumail suas. Dh’fhaodadh an dòigh-obrach seo, ris an canar “leigheas drochaid”, sreath a bharrachd de dhìon a thoirt seachad an aghaidh ath-chraoladh, gu sònraichte ann an euslaintich le eallach tumhair àrd.

Tha duilgheadasan às dèidh leigheas CAR-T, a’ gabhail a-steach sionndrom leigeil ma sgaoil cytokine (CRS), sionndrom neurotoxicity co-cheangailte ri ceallan immune effector (ICANS), agus galairean co-fhaireachail, cuideachd nan raointean dragh. Bidh crìonadh cheallan-T, gu sònraichte, a’ fàgail euslaintich so-leònte ri ath-ghnìomhachadh ghalaran falaichte leithid bhìoras Epstein-Barr (EBV) agus cytomegalovirus (CMV), agus faodaidh casg smior cnàimh leantainn gu cytopenia maireannach. Gus na cunnartan sin a lughdachadh, tha luchd-rannsachaidh a’ sgrùdadh dhòighean air sàbhailteachd agus èifeachdas cheallan CAR-T a leasachadh, leithid a bhith a’ toirt a-steach suidsichean sàbhailteachd agus a’ cleachdadh clàran-làimhseachaidh nas giorra gus fo-bhuaidhean a lughdachadh.

Gu h-iomlan, ged a tha leigheas CAR-T air adhartas mòr a dhèanamh ann an làimhseachadh aillsean fala cealla-T, tha dùbhlain ann fhathast a thaobh targaideadh antigen, duilgheadasan an t-siostam dìon, agus seasmhachd fad-ùine. Tha rannsachadh agus ùr-ghnàthachadh leantainneach ann an teicneòlas CAR-T, a’ gabhail a-steach leasachadh leigheasan dà-thargaid, dòighean deasachaidh gine, agus taghadh euslaintich nas mionaidiche, riatanach gus làn chomas leigheas CAR-T fhuasgladh ann a bhith a’ làimhseachadh aillsean cealla-T. Mar a bhios deuchainnean clionaigeach a’ leantainn air adhart a’ sgrùdadh ro-innleachdan ùra, is e an dòchas gun atharraich leigheas CAR-T gus roghainnean làimhseachaidh nas seasmhaiche agus nas sàbhailte a thabhann do dh’euslaintich leis na h-aillsean dùbhlanach sin.