PROTAC-এর কার্যকারিতা বৃদ্ধি: একটি যুগান্তকারী গবেষণা

PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras)-এর মতো ক্ষুদ্র অণু অবক্ষয়কারীর ব্যবহার রোগ সৃষ্টিকারী প্রোটিনের দ্রুত অবক্ষয় ঘটিয়ে একটি অভিনব চিকিৎসাগত কৌশল উপস্থাপন করে। এই পদ্ধতিটি ক্যান্সারসহ বিভিন্ন রোগের চিকিৎসার জন্য একটি সম্ভাবনাময় নতুন দিকনির্দেশনা প্রদান করে।

এই ক্ষেত্রে একটি উল্লেখযোগ্য অগ্রগতি সম্প্রতি ২রা জুলাই ‘নেচার কমিউনিকেশনস’ জার্নালে প্রকাশিত হয়েছে। গবেষকদের একটি দলের নেতৃত্বে পরিচালিত এই গবেষণায়, PROTACs ব্যবহার করে BRD4, BRD2/3, এবং CDK9-এর মতো গুরুত্বপূর্ণ প্রোটিনের নির্দিষ্ট লক্ষ্যবস্তুভিত্তিক অবক্ষয় নিয়ন্ত্রণকারী বেশ কয়েকটি কোষীয় সংকেত পথ (cellular signaling pathways) শনাক্ত করা হয়েছে।

এই অভ্যন্তরীণ পথগুলো কীভাবে প্রোটিন অবক্ষয়কে প্রভাবিত করে তা নির্ধারণ করতে, গবেষকরা একটি CRL2VHL-ভিত্তিক BRD4 PROTAC, MZ1-এর উপস্থিতি বা অনুপস্থিতিতে BRD4 অবক্ষয়ের পরিবর্তনগুলো পরীক্ষা করেন। প্রাপ্ত ফলাফল থেকে বোঝা যায় যে, বিভিন্ন অভ্যন্তরীণ কোষীয় পথ স্বতঃস্ফূর্তভাবে BRD4-এর অবক্ষয়কে বাধা দিতে পারে, যা নির্দিষ্ট প্রতিরোধক দ্বারা প্রতিহত করা সম্ভব।

মূল ফলাফল: গবেষকরা বেশ কয়েকটি যৌগকে অবক্ষয় বৃদ্ধিকারী হিসেবে চিহ্নিত করেছেন, যার মধ্যে রয়েছে PDD00017273 (একটি PARG ইনহিবিটর), GSK2606414 (একটি PERK ইনহিবিটর), এবং লুমিনেসপিব (একটি HSP90 ইনহিবিটর)। এই ফলাফলগুলো প্রমাণ করে যে একাধিক অভ্যন্তরীণ কোষীয় পথ বিভিন্ন ধাপে প্রোটিন অবক্ষয়ের কার্যকারিতাকে প্রভাবিত করে।

HeLa কোষে দেখা গেছে যে, PDD দ্বারা PARG-এর বাধাদান BRD4 এবং BRD2/3-এর নির্দিষ্ট অবক্ষয়কে উল্লেখযোগ্যভাবে বাড়িয়ে তুলতে পারে, কিন্তু MEK1/2 বা ERα-এর ক্ষেত্রে তা পারে না। আরও বিশ্লেষণে দেখা গেছে যে, PARG-এর বাধাদান BRD4-MZ1-CRL2VHL ত্রয়ী জটিল গঠন এবং K29/K48-সংযুক্ত ইউবিকুইটিনেশনকে ত্বরান্বিত করে, যার ফলে অবক্ষয় প্রক্রিয়াটি সহজতর হয়। এছাড়াও, দেখা গেছে যে HSP90-এর বাধাদান ইউবিকুইটিনেশন-পরবর্তী BRD4-এর অবক্ষয়কে বাড়িয়ে তোলে।

কার্যপ্রণালীগত অন্তর্দৃষ্টি: গবেষণাটি এই প্রভাবগুলির অন্তর্নিহিত প্রক্রিয়াগুলি অনুসন্ধান করেছে, এবং এতে দেখা গেছে যে PERK এবং HSP90 ইনহিবিটরগুলি হলো ইউবিকুইটিন-প্রোটিসোম সিস্টেমের মাধ্যমে প্রোটিন অবক্ষয়কে প্রভাবিত করার প্রাথমিক পথ। এই ইনহিবিটরগুলি রাসায়নিক যৌগ দ্বারা প্ররোচিত অবক্ষয় প্রক্রিয়ার বিভিন্ন ধাপকে নিয়ন্ত্রণ করে।

এছাড়াও, গবেষকরা অনুসন্ধান করেছেন যে PROTAC এনহ্যান্সারগুলো শক্তিশালী ডিগ্রেডারগুলোর কার্যকারিতা বাড়াতে পারে কিনা। সম্প্রতি উদ্ভাবিত একটি ত্রিযোজী PROTAC, SIM1, BRD-PROTAC-CRL2VHL কমপ্লেক্সের গঠন এবং এর ফলস্বরূপ BRD4 ও BRD2/3-এর ডিগ্রেডেশন আরও কার্যকরভাবে ঘটাতে সক্ষম বলে দেখা গেছে। শুধুমাত্র SIM1 ব্যবহারের তুলনায় PDD বা GSK-এর সাথে SIM1-কে একত্রিত করলে কোষের মৃত্যু আরও বেশি কার্যকর হয়।

গবেষণায় আরও দেখা গেছে যে, PARG ইনহিবিশন শুধু BRD ফ্যামিলি প্রোটিনগুলোকেই নয়, বরং CDK9-কেও কার্যকরভাবে অবক্ষয় করতে পারে, যা এই ফলাফলগুলোর ব্যাপকতর প্রয়োগযোগ্যতার ইঙ্গিত দেয়।

ভবিষ্যৎ প্রভাব: গবেষণাটির লেখকগণ আশা করছেন যে, আরও স্ক্রিনিংয়ের মাধ্যমে এমন অতিরিক্ত কোষীয় পথ শনাক্ত করা যাবে যা নির্দিষ্ট প্রোটিন অবক্ষয় প্রক্রিয়া বুঝতে সাহায্য করবে। এই অন্তর্দৃষ্টি বিভিন্ন রোগের জন্য আরও কার্যকর চিকিৎসা কৌশল উদ্ভাবনে পথ দেখাতে পারে।

তথ্যসূত্র: ইউকি মোরি ও অন্যান্য। অভ্যন্তরীণ সংকেত পথসমূহ নির্দিষ্ট প্রোটিনের অবক্ষয়কে নিয়ন্ত্রণ করে। নেচার কমিউনিকেশনস (২০২৪)। সম্পূর্ণ প্রবন্ধটি https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

এই যুগান্তকারী গবেষণাটি চিকিৎসাগত প্রয়োগে PROTAC-এর সম্ভাবনাকে তুলে ধরে এবং নির্দিষ্ট প্রোটিন অবক্ষয়ের কার্যকারিতা বৃদ্ধির জন্য কোষীয় সংকেত পথগুলো বোঝার গুরুত্বকে নির্দেশ করে।