PROTAC-yň netijeliligini ýokarlandyrmak: täze ylmy iş
PROTAC (PROteolysis TA Argeting Himera) ýaly kiçi molekulaly dargadyjylaryň ulanylmagy kesel dörediji beloklaryň çalt dargamagyny höweslendirmek arkaly täze terapewtiki strategiýany görkezýär. Bu çemeleşme dürli keselleri, şol sanda rak keselini bejermek üçin täze geljegi uly ugur hödürleýär.
Bu ugurda uly öňegidişlik ýakynda 2-nji iýulda “Nature Communications” žurnalynda çap edildi. Ylmy işgärler toparynyň ýolbaşçylygynda geçirilen bu gözlegde PROTAC-lary ulanyp, BRD4, BRD2/3 we CDK9 ýaly esasy beloklaryň maksada gönükdirilen dargamagyny düzgünleşdirýän birnäçe öýjük signallaşdyryş ýollary anyklandy.
Bu içki ýollaryň belogyň dargamagyna nähili täsir edýändigini kesgitlemek üçin, barlagçylar CRL2VHL esasly BRD4 PROTAC bolan MZ1-iň barlygynda ýa-da ýoklugynda BRD4 dargamasyndaky üýtgeşmeleri barladylar. Netijeler dürli içki öýjük ýollarynyň BRD4-e gönükdirilen dargamanyň öz-özünden togtadyp biljekdigini we munuň belli bir ingibitorlar tarapyndan öňüniň alnyp bilinjekdigini görkezdi.
Esasy netijeler: Barlagçylar PDD00017273 (PARG ingibitory), GSK2606414 (PERK ingibitory) we luminespib (HSP90 ingibitory) ýaly birnäçe birleşmeleri dargamagy güýçlendirijiler hökmünde tassykladylar. Bu netijeler köp sanly içerki öýjük ýollarynyň dürli tapgyrlarda belogyň dargamagynyň netijeliligine täsir edýändigini görkezýär.
HeLa öýjüklerinde, PDD tarapyndan PARG-nyň basylyp ýatyrylmagynyň BRD4 we BRD2/3-iň maksada gönükdirilen dargamagyny ep-esli güýçlendirip biljekdigi, ýöne MEK1/2 ýa-da ERα-nyň däldigi bellenildi. Mundan başga-da, PARG-nyň basylyp ýatyrylmagynyň BRD4-MZ1-CRL2VHL üçlü kompleksiniň we K29/K48 bilen baglanyşykly ubikwitinasiýanyň emele gelmegine ýardam berýändigi we şeýdip dargama prosesini ýeňilleşdirýändigi anyklandy. Mundan başga-da, HSP90-yň basylyp ýatyrylmagynyň ubikwitinasiýadan soň BRD4-iň basylyp ýatyrylmagyny güýçlendirýändigi anyklandy.
Mehanistik düşünjeler: Bu gözlegde bu täsirleriň esasynda duran mehanizmler öwrenildi we PERK we HSP90 ingibitorlarynyň ubikwitin-proteasoma ulgamy arkaly belogyň dargamagyna täsir edýän esasy ýollardygyny ýüze çykardy. Bu ingibitorlar himiki birleşmeler tarapyndan döredilýän dargama prosesiniň dürli ädimlerini modulirleýärler.
Mundan başga-da, ylmy işgärler PROTAC güýçlendirijileriniň güýçli dargadyjylaryň netijeliligini ýokarlandyryp biljekdigini öwrendiler. Ýakynda işlenip düzülen üç walentli PROTAC bolan SIM1-iň BRD-PROTAC-CRL2VHL toplumynyň emele gelmegine we soňra BRD4 we BRD2/3-iň dargamagyna has netijeli täsir edýändigi görkezildi. SIM1-i PDD ýa-da GSK bilen birleşdirmek, SIM1-i ýekelikde ulanmakdan has netijeli öýjük ölümine getirdi.
Şeýle hem, gözlegde PARG-nyň inhibisiýasynyň diňe BRD maşgalasynyň beloklaryny däl, eýsem CDK9-y hem netijeli derejede dargadyp biljekdigi anyklandy, bu bolsa bu netijeleriň has giň ulanylyşyny görkezýär.
Geljekki täsirleri: Bu gözlegiň awtorlary mundan beýläk geçirilýän barlaglaryň beloklaryň dargamagynyň maksatly mehanizmlerini düşünmäge goşant goşýan goşmaça öýjük ýollaryny ýüze çykarjakdygyna garaşýarlar. Bu düşünjeler dürli keseller üçin has netijeli bejeriş strategiýalarynyň işlenip düzülmegine getirip biler.
Salgylanma: Ýuki Mori we beýlekiler. Içki signal ýollary maksatly belogyň dargamagyny modulirleýär. Nature Communications (2024). Doly makala https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Bu öňdebaryjy gözleg PROTAC-laryň terapewtik ulanylyşlardaky mümkinçiliklerini nygtaýar we maksatly belogyň dargamagynyň netijeliligini ýokarlandyrmak üçin öýjük signallaşdyryş ýollaryny düşünmegiň möhümdigini nygtaýar.