PROTAC ची परिणामकारकता वाढवणे: एक पथदर्शी अभ्यास

PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras) सारख्या लहान रेणू विघटनकांचा वापर, रोगकारक प्रथिनांचे जलद विघटन घडवून आणणारी एक नवीन उपचार पद्धती आहे. हा दृष्टिकोन कर्करोगासह विविध रोगांच्या उपचारांसाठी एक आशादायक नवीन दिशा प्रदान करतो.

या क्षेत्रातील एक महत्त्वपूर्ण प्रगती नुकतीच २ जुलै रोजी 'नेचर कम्युनिकेशन्स' या जर्नलमध्ये प्रकाशित झाली. संशोधकांच्या एका चमूच्या नेतृत्वाखालील या अभ्यासात, PROTACs चा वापर करून BRD4, BRD2/3, आणि CDK9 सारख्या प्रमुख प्रथिनांच्या लक्ष्यित विघटनाचे नियमन करणारे अनेक पेशीय सिग्नलिंग मार्ग ओळखण्यात आले.

हे आंतरिक मार्ग प्रथिनांच्या विघटनावर कसा परिणाम करतात हे ठरवण्यासाठी, संशोधकांनी CRL2VHL-आधारित BRD4 PROTAC असलेल्या MZ1 च्या उपस्थितीत किंवा अनुपस्थितीत BRD4 च्या विघटनातील बदलांची तपासणी केली. निष्कर्षांवरून असे दिसून आले की विविध आंतरिक पेशीय मार्ग उत्स्फूर्तपणे BRD4-लक्ष्यित विघटनास प्रतिबंध करू शकतात, ज्याचा प्रतिकार विशिष्ट प्रतिबंधकांद्वारे केला जाऊ शकतो.

प्रमुख निष्कर्ष: संशोधकांनी PDD00017273 (एक PARG अवरोधक), GSK2606414 (एक PERK अवरोधक), आणि ल्युमिनेस्पीब (एक HSP90 अवरोधक) यांसारख्या अनेक संयुगांना विघटन वाढवणारे म्हणून प्रमाणित केले. हे परिणाम दर्शवतात की अनेक आंतरिक पेशीय मार्ग वेगवेगळ्या टप्प्यांवर प्रथिनांच्या विघटनाच्या परिणामकारकतेवर प्रभाव टाकतात.

हेला पेशींमध्ये असे दिसून आले की, PDD द्वारे PARG चे अवरोधन केल्यास BRD4 आणि BRD2/3 चे लक्ष्यित विघटन लक्षणीयरीत्या वाढू शकते, परंतु MEK1/2 किंवा ERα च्या बाबतीत असे होत नाही. पुढील विश्लेषणातून असे दिसून आले की, PARG चे अवरोधन BRD4-MZ1-CRL2VHL या त्रिक संकुलाच्या निर्मितीला आणि K29/K48-संलग्न युबिक्विटिनेशनला प्रोत्साहन देते, ज्यामुळे विघटनाची प्रक्रिया सुलभ होते. याव्यतिरिक्त, HSP90 चे अवरोधन केल्यास युबिक्विटिनेशननंतर BRD4 चे विघटन वाढते असे आढळले.

कार्यप्रणालीविषयक अंतर्दृष्टी: या अभ्यासात या परिणामांमागील यंत्रणांचा शोध घेण्यात आला, ज्यातून असे दिसून आले की PERK आणि HSP90 अवरोधक हे युबिक्विटिन-प्रोटियासोम प्रणालीद्वारे प्रथिनांच्या विघटनावर प्रभाव टाकणारे प्राथमिक मार्ग आहेत. हे अवरोधक रासायनिक संयुगांमुळे प्रेरित होणाऱ्या विघटन प्रक्रियेतील विविध टप्प्यांमध्ये बदल घडवतात.

शिवाय, संशोधकांनी PROTAC वर्धकांमुळे प्रभावी विघटन करणाऱ्यांची कार्यक्षमता वाढू शकते का, याचा तपास केला. SIM1, जो अलीकडेच विकसित केलेला एक ट्रायव्हॅलेंट PROTAC आहे, तो BRD-PROTAC-CRL2VHL कॉम्प्लेक्सची निर्मिती आणि त्यानंतर BRD4 व BRD2/3 चे विघटन अधिक प्रभावीपणे घडवून आणतो, असे दिसून आले. केवळ SIM1 वापरण्यापेक्षा, SIM1 ला PDD किंवा GSK सोबत एकत्रित केल्याने पेशींचा मृत्यू अधिक कार्यक्षमतेने झाला.

या अभ्यासात असेही आढळून आले की PARG अवरोधामुळे केवळ BRD फॅमिली प्रथिनांचेच नव्हे, तर CDK9 चेही प्रभावीपणे विघटन होऊ शकते, जे या निष्कर्षांची व्यापक उपयोज्यता दर्शवते.

भविष्यातील परिणाम: अभ्यासाच्या लेखकांना अशी अपेक्षा आहे की पुढील तपासण्यांमधून असे अतिरिक्त पेशीय मार्ग ओळखले जातील, जे लक्ष्यित प्रथिनांच्या विघटनाच्या यंत्रणा समजून घेण्यास हातभार लावतील. या अंतर्दृष्टीमुळे विविध रोगांसाठी अधिक प्रभावी उपचार पद्धती विकसित होऊ शकतील.

संदर्भ: युकी मोरी आणि इतर. आंतरिक सिग्नलिंग मार्ग लक्ष्यित प्रथिनांच्या विघटनाचे नियमन करतात. नेचर कम्युनिकेशन्स (२०२४). संपूर्ण लेख https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

हा महत्त्वपूर्ण अभ्यास उपचारात्मक उपयोगांमध्ये PROTACs ची क्षमता अधोरेखित करतो आणि लक्ष्यित प्रथिन विघटनाची परिणामकारकता वाढवण्यासाठी पेशीय संकेतन मार्गांना समजून घेण्याचे महत्त्व स्पष्ट करतो.