PROTAC की प्रभावशीलता बढ़ाना: एक अभूतपूर्व अध्ययन

PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras) जैसे छोटे अणु अपघटकों का उपयोग रोग उत्पन्न करने वाले प्रोटीनों के तीव्र अपघटन को प्रेरित करके एक नवीन चिकित्सीय रणनीति प्रस्तुत करता है। यह दृष्टिकोण कैंसर सहित विभिन्न रोगों के उपचार के लिए एक आशाजनक नई दिशा प्रदान करता है।

इस क्षेत्र में एक महत्वपूर्ण प्रगति हाल ही में 2 जुलाई को नेचर कम्युनिकेशंस नामक पत्रिका में प्रकाशित हुई। शोधकर्ताओं की एक टीम द्वारा किए गए अध्ययन में, PROTACs का उपयोग करते हुए, BRD4, BRD2/3 और CDK9 जैसे प्रमुख प्रोटीनों के लक्षित क्षरण को नियंत्रित करने वाले कई सेलुलर सिग्नलिंग मार्गों की पहचान की गई।

यह निर्धारित करने के लिए कि ये आंतरिक मार्ग प्रोटीन क्षरण को कैसे प्रभावित करते हैं, शोधकर्ताओं ने CRL2VHL-आधारित BRD4 PROTAC, MZ1 की उपस्थिति या अनुपस्थिति में BRD4 क्षरण में होने वाले परिवर्तनों की जांच की। निष्कर्षों से पता चला कि विभिन्न आंतरिक कोशिकीय मार्ग स्वतः ही BRD4-लक्षित क्षरण को बाधित कर सकते हैं, जिसे विशिष्ट अवरोधकों द्वारा प्रतिसंतुलित किया जा सकता है।

मुख्य निष्कर्ष: शोधकर्ताओं ने कई यौगिकों को प्रोटीन अपघटन बढ़ाने वाले कारकों के रूप में प्रमाणित किया, जिनमें PDD00017273 (एक PARG अवरोधक), GSK2606414 (एक PERK अवरोधक) और ल्यूमिनेस्पिब (एक HSP90 अवरोधक) शामिल हैं। ये परिणाम दर्शाते हैं कि कई आंतरिक कोशिकीय मार्ग विभिन्न चरणों में प्रोटीन अपघटन की प्रभावशीलता को प्रभावित करते हैं।

हेला कोशिकाओं में यह देखा गया कि पीडीडी द्वारा पीएआरजी अवरोधन बीआरडी4 और बीआरडी2/3 के लक्षित अपघटन को काफी हद तक बढ़ा सकता है, लेकिन एमईके1/2 या ईआरα के अपघटन को नहीं। आगे के विश्लेषण से पता चला कि पीएआरजी अवरोधन बीआरडी4-एमजेड1-सीआरएल2वीएचएल त्रिगुणीय कॉम्प्लेक्स के निर्माण और के29/के48-लिंक्ड यूबिक्विटिनेशन को बढ़ावा देता है, जिससे अपघटन प्रक्रिया में आसानी होती है। इसके अतिरिक्त, एचएसपी90 अवरोधन से यूबिक्विटिनेशन के बाद बीआरडी4 के अपघटन में वृद्धि पाई गई।

क्रियाविधि संबंधी अंतर्दृष्टि: इस अध्ययन में इन प्रभावों के अंतर्निहित तंत्रों का पता लगाया गया, जिससे यह उजागर हुआ कि PERK और HSP90 अवरोधक, यूबिक्विटिन-प्रोटीसोम प्रणाली के माध्यम से प्रोटीन के क्षरण को प्रभावित करने वाले प्राथमिक मार्ग हैं। ये अवरोधक रासायनिक यौगिकों द्वारा प्रेरित क्षरण प्रक्रिया के विभिन्न चरणों को नियंत्रित करते हैं।

इसके अलावा, शोधकर्ताओं ने इस बात की जांच की कि क्या PROTAC बढ़ाने वाले कारक शक्तिशाली अपघटनकर्ताओं की कार्यक्षमता को बढ़ा सकते हैं। SIM1, एक हाल ही में विकसित त्रिसंयोजक PROTAC, BRD-PROTAC-CRL2VHL कॉम्प्लेक्स के निर्माण और उसके बाद BRD4 और BRD2/3 के अपघटन को अधिक प्रभावी ढंग से प्रेरित करता पाया गया। SIM1 को PDD या GSK के साथ मिलाने से अकेले SIM1 के उपयोग की तुलना में अधिक प्रभावी कोशिका मृत्यु हुई।

अध्ययन में यह भी पाया गया कि PARG अवरोध न केवल BRD परिवार के प्रोटीन को बल्कि CDK9 को भी प्रभावी ढंग से विघटित कर सकता है, जो इन निष्कर्षों की व्यापक प्रयोज्यता का सुझाव देता है।

भविष्य के निहितार्थ: अध्ययन के लेखकों का मानना ​​है कि आगे की जांच से ऐसे अतिरिक्त कोशिकीय मार्ग सामने आएंगे जो लक्षित प्रोटीन क्षरण तंत्र को समझने में सहायक होंगे। इन जानकारियों से विभिन्न रोगों के लिए अधिक प्रभावी चिकित्सीय रणनीतियों के विकास में मदद मिल सकती है।

संदर्भ: युकी मोरी एट अल. आंतरिक संकेतन मार्ग लक्षित प्रोटीन क्षरण को नियंत्रित करते हैं। नेचर कम्युनिकेशंस (2024)। पूरा लेख https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

इस अभूतपूर्व अध्ययन से चिकित्सीय अनुप्रयोगों में PROTACs की क्षमता पर बल मिलता है और लक्षित प्रोटीन क्षरण की प्रभावशीलता को बढ़ाने के लिए सेलुलर सिग्नलिंग मार्गों को समझने के महत्व पर प्रकाश डाला गया है।