PROTAC جي اثرائتي کي وڌائڻ: هڪ اهم مطالعو

ننڍن ماليڪيول ڊيگريڊرز جو استعمال، جهڙوڪ PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras)، بيماري پيدا ڪندڙ پروٽين جي تيزيءَ سان تباهي کي جنم ڏيندي هڪ نئين علاج جي حڪمت عملي جي نمائندگي ڪري ٿو. هي طريقو ڪينسر سميت مختلف بيمارين جي علاج لاءِ هڪ اميد افزا نئين هدايت پيش ڪري ٿو.

هن شعبي ۾ هڪ اهم ترقي تازو 2 جولاءِ تي جرنل نيچر ڪميونيڪيشنز ۾ شايع ٿي. محققن جي هڪ ٽيم جي اڳواڻي ۾ ڪيل مطالعي ۾ ڪيترن ئي سيلولر سگنلنگ رستن جي نشاندهي ڪئي وئي جيڪي PROTACs استعمال ڪندي اهم پروٽين جهڙوڪ BRD4، BRD2/3، ۽ CDK9 جي ٽارگيٽ ڪيل تباهي کي منظم ڪن ٿا.

اهو طئي ڪرڻ لاءِ ته اهي اندروني رستا پروٽين جي تباهي کي ڪيئن متاثر ڪن ٿا، محققن MZ1 جي موجودگي يا غير موجودگي ۾ BRD4 جي تباهي ۾ تبديلين جي جانچ ڪئي، هڪ CRL2VHL-based BRD4 PROTAC. نتيجن ظاهر ڪيو ته مختلف اندروني سيلولر رستا شايد خود بخود BRD4-ٽارگيٽڊ ڊيگريڊيشن کي روڪي سگهن ٿا، جنهن کي مخصوص انبيٽرز ذريعي رد ڪري سگهجي ٿو.

اهم نتيجا: محققن ڪيترن ئي مرکبن کي خرابي وڌائڻ وارن جي طور تي تصديق ڪئي، جن ۾ PDD00017273 (هڪ PARG روڪيندڙ)، GSK2606414 (هڪ PERK روڪيندڙ)، ۽ luminespib (هڪ HSP90 روڪيندڙ) شامل آهن. اهي نتيجا ظاهر ڪن ٿا ته ڪيترائي اندروني سيلولر رستا مختلف مرحلن تي پروٽين جي خرابي جي اثرائتي کي متاثر ڪن ٿا.

HeLa سيلز ۾، اهو ڏٺو ويو ته PDD پاران PARG جي روڪٿام BRD4 ۽ BRD2/3 جي ٽارگيٽ ڪيل خرابي کي خاص طور تي وڌائي سگھي ٿي پر MEK1/2 يا ERα جي نه. وڌيڪ تجزيو ظاهر ڪيو ته PARG جي روڪٿام BRD4-MZ1-CRL2VHL ٽرنري ڪمپليڪس ۽ K29/K48 سان ڳنڍيل ubiquitination جي ٺهڻ کي فروغ ڏئي ٿي، انهي ڪري degradation جي عمل کي آسان بڻائي ٿي. اضافي طور تي، HSP90 جي روڪٿام BRD4 جي خرابي کان پوءِ ubiquitination کي وڌائڻ لاءِ ملي وئي.

مشيني بصيرت: مطالعي ۾ انهن اثرن جي بنياد تي ميڪانيزم جي ڳولا ڪئي وئي، اهو ظاهر ڪيو ويو ته PERK ۽ HSP90 انابيٽرز بنيادي رستا آهن جيڪي ubiquitin-proteasome سسٽم ذريعي پروٽين جي تباهي کي متاثر ڪن ٿا. اهي انابيٽرز ڪيميائي مرڪب جي ذريعي پيدا ٿيندڙ تباهي جي عمل ۾ مختلف مرحلن کي تبديل ڪن ٿا.

ان کان علاوه، محققن تحقيق ڪئي ته ڇا PROTAC وڌائڻ وارا طاقتور ڊيگريڊرز جي ڪارڪردگي کي وڌائي سگهن ٿا. SIM1، هڪ تازو ترقي يافته ٽرائي ويلنٽ PROTAC، BRD-PROTAC-CRL2VHL ڪمپليڪس جي ٺهڻ ۽ BRD4 ۽ BRD2/3 جي بعد ۾ تباهي کي وڌيڪ اثرائتي طور تي متاثر ڪرڻ لاءِ ڏيکاريو ويو آهي. SIM1 کي PDD يا GSK سان گڏ ڪرڻ جي نتيجي ۾ صرف SIM1 استعمال ڪرڻ کان وڌيڪ ڪارآمد سيل ڊيٿ ٿيو.

مطالعي ۾ اهو پڻ مليو ته PARG جي روڪٿام نه رڳو BRD خانداني پروٽين کي پر CDK9 کي به مؤثر طريقي سان خراب ڪري سگهي ٿي، جيڪو انهن نتيجن جي وسيع تر قابل اطلاق جو مشورو ڏئي ٿو.

مستقبل جا اثر: مطالعي جي ليکڪن جو اندازو آهي ته وڌيڪ اسڪريننگ اضافي سيلولر رستن جي سڃاڻپ ڪندي جيڪي ٽارگيٽ پروٽين جي تباهي واري ميڪانيزم کي سمجهڻ ۾ مدد ڪن ٿا. اهي بصيرت مختلف بيمارين لاءِ وڌيڪ اثرائتي علاج جي حڪمت عملين جي ترقي جو سبب بڻجي سگهن ٿيون.

حوالو: يوڪي موري ۽ ٻيا. اندروني سگنلنگ رستا ٽارگيٽڊ پروٽين ڊيگريڊيشن کي ماڊل ڪن ٿا. نيچر ڪميونيڪيشن (2024). مڪمل مضمون https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

هي پيش رفت مطالعو علاج جي ايپليڪيشنن ۾ PROTACs جي صلاحيت کي اجاگر ڪري ٿو ۽ ٽارگيٽ پروٽين جي تباهي جي اثرائتي کي وڌائڻ لاءِ سيلولر سگنلنگ رستن کي سمجهڻ جي اهميت کي اجاگر ڪري ٿو.