PROTACの効果を高める：画期的な研究

PROTAC（タンパク質分解標的キメラ）などの低分子分解剤の使用は、疾患原因タンパク質の迅速な分解を誘導することで、新たな治療戦略となる。このアプローチは、癌を含む様々な疾患の治療において、有望な新たな方向性を示すものである。

この分野における重要な進歩が、7月2日に学術誌「Nature Communications」に掲載された。研究者チームが主導したこの研究では、PROTACを用いてBRD4、BRD2/3、CDK9などの主要タンパク質の標的分解を制御する複数の細胞シグナル伝達経路が特定された。

これらの内在性経路がタンパク質分解にどのように影響するかを明らかにするため、研究者らはCRL2VHLをベースとしたBRD4 PROTACであるMZ1の存在下または非存在下でBRD4分解の変化をスクリーニングした。その結果、様々な内在性細胞経路がBRD4標的分解を自発的に阻害する可能性があり、これは特異的阻害剤によって打ち消すことができることが示された。

主な調査結果： 研究者らは、PDD00017273（PARG阻害剤）、GSK2606414（PERK阻害剤）、およびルミネスピブ（HSP90阻害剤）など、いくつかの化合物を分解促進剤として検証した。これらの結果は、複数の内在性細胞経路が、タンパク質分解のさまざまな段階における効率に影響を与えることを示している。

HeLa細胞において、PDDによるPARG阻害はBRD4およびBRD2/3の標的分解を著しく促進するものの、MEK1/2やERαの分解は促進しないことが観察された。さらに解析を進めた結果、PARG阻害はBRD4-MZ1-CRL2VHL三者複合体の形成とK29/K48結合ユビキチン化を促進し、それによって分解プロセスを促進することが明らかになった。加えて、HSP90阻害はユビキチン化後のBRD4分解を促進することが分かった。

メカニズムに関する考察： 本研究では、これらの効果の根底にあるメカニズムを解明し、PERK阻害剤とHSP90阻害剤がユビキチン・プロテアソーム系を介したタンパク質分解に影響を与える主要な経路であることを明らかにした。これらの阻害剤は、化学物質によって誘発される分解過程の様々な段階を調節する。

さらに、研究者らはPROTACエンハンサーが強力な分解剤の効率を高めることができるかどうかを調査した。最近開発された三価PROTACであるSIM1は、BRD-PROTAC-CRL2VHL複合体の形成とそれに続くBRD4およびBRD2/3の分解をより効果的に誘導することが示された。SIM1をPDDまたはGSKと組み合わせると、SIM1単独の場合よりも効率的な細胞死が誘導された。

この研究では、PARG阻害がBRDファミリータンパク質だけでなくCDK9も効果的に分解できることも明らかになり、これらの知見のより幅広い応用可能性を示唆している。

将来への影響： 本研究の著者らは、さらなるスクリーニングによって、標的タンパク質分解メカニズムの理解に貢献する新たな細胞経路が特定されると予測している。これらの知見は、様々な疾患に対するより効果的な治療戦略の開発につながる可能性がある。

参照： Yuki Mori et al. 内在性シグナル伝達経路は標的タンパク質の分解を調節する。Nature Communications (2024). 全文はこちら https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

この画期的な研究は、PROTACが治療用途において持つ可能性を強調するとともに、標的タンパク質分解の効果を高めるために細胞シグナル伝達経路を理解することの重要性を浮き彫りにしている。