PROTAC ର ପ୍ରଭାବଶାଳୀତା ବୃଦ୍ଧି: ଏକ ଅଭିନବ ଅଧ୍ୟୟନ

PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras) ଭଳି କ୍ଷୁଦ୍ର ଅଣୁ ଡିଗ୍ରେଡର୍ସର ବ୍ୟବହାର, ରୋଗ ସୃଷ୍ଟିକାରୀ ପ୍ରୋଟିନର ଦ୍ରୁତ ଅବନତିକୁ ପ୍ରେରଣା ଦେଇ ଏକ ନୂତନ ଚିକିତ୍ସା ରଣନୀତିକୁ ପ୍ରତିନିଧିତ୍ୱ କରେ। ଏହି ପଦ୍ଧତି କର୍କଟ ସମେତ ବିଭିନ୍ନ ରୋଗର ଚିକିତ୍ସା ପାଇଁ ଏକ ପ୍ରତିଶ୍ରୁତିପୂର୍ଣ୍ଣ ନୂତନ ଦିଗ ପ୍ରଦାନ କରେ।

ଏହି କ୍ଷେତ୍ରରେ ଏକ ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ ଉନ୍ନତି ସମ୍ପ୍ରତି ଜୁଲାଇ 2 ରେ "ନେଚର କମ୍ୟୁନିକେସନ୍ସ" ପତ୍ରିକାରେ ପ୍ରକାଶିତ ହୋଇଛି। ଗବେଷକଙ୍କ ଏକ ଦଳ ନେତୃତ୍ୱରେ ହୋଇଥିବା ଏହି ଅଧ୍ୟୟନରେ PROTAC ବ୍ୟବହାର କରି BRD4, BRD2/3, ଏବଂ CDK9 ଭଳି ପ୍ରମୁଖ ପ୍ରୋଟିନର ଲକ୍ଷ୍ୟଭୁତ ଅବକ୍ଷୟକୁ ନିୟନ୍ତ୍ରଣ କରୁଥିବା ଅନେକ କୋଷୀୟ ସଙ୍କେତିକ ପଥ ଚିହ୍ନଟ କରାଯାଇଥିଲା।

ଏହି ଆଭ୍ୟନ୍ତରୀଣ ପଥଗୁଡ଼ିକ ପ୍ରୋଟିନ୍ ଅବକ୍ଷୟକୁ କିପରି ପ୍ରଭାବିତ କରେ ତାହା ନିର୍ଣ୍ଣୟ କରିବା ପାଇଁ, ଗବେଷକମାନେ CRL2VHL-ଆଧାରିତ BRD4 PROTAC, MZ1 ର ଉପସ୍ଥିତି କିମ୍ବା ଅନୁପସ୍ଥିତିରେ BRD4 ଅବକ୍ଷୟରେ ପରିବର୍ତ୍ତନ ପାଇଁ ଯାଞ୍ଚ କରିଥିଲେ। ଫଳାଫଳଗୁଡ଼ିକ ସୂଚିତ କରିଛି ଯେ ବିଭିନ୍ନ ଆଭ୍ୟନ୍ତରୀଣ କୋଷୀୟ ପଥଗୁଡ଼ିକ ସ୍ୱତଃସ୍ଫୂର୍ତ୍ତ ଭାବରେ BRD4-ଲକ୍ଷ୍ୟଯୁକ୍ତ ଅବକ୍ଷୟକୁ ବାଧା ଦେଇପାରେ, ଯାହାକୁ ନିର୍ଦ୍ଦିଷ୍ଟ ନିରୋଧକମାନଙ୍କ ଦ୍ୱାରା ପ୍ରତିରୋଧ କରାଯାଇପାରିବ।

ମୁଖ୍ୟ ସନ୍ଧାନ: ଗବେଷକମାନେ ଅନେକ ଯୌଗିକକୁ ଅବନତି ବୃଦ୍ଧିକାରୀ ଭାବରେ ବୈଧ କରିଛନ୍ତି, ଯେଉଁଥିରେ PDD00017273 (ଏକ PARG ନିରୋଧକ), GSK2606414 (ଏକ PERK ନିରୋଧକ), ଏବଂ luminespib (ଏକ HSP90 ନିରୋଧକ) ଅନ୍ତର୍ଭୁକ୍ତ। ଏହି ଫଳାଫଳଗୁଡ଼ିକ ଦର୍ଶାଏ ଯେ ଏକାଧିକ ଆଭ୍ୟନ୍ତରୀଣ କୋଷୀୟ ପଥ ବିଭିନ୍ନ ପର୍ଯ୍ୟାୟରେ ପ୍ରୋଟିନ ଅବନତିର ପ୍ରଭାବକୁ ପ୍ରଭାବିତ କରେ।

HeLa କୋଷଗୁଡ଼ିକରେ, ଏହା ଦେଖାଯାଇଥିଲା ଯେ PDD ଦ୍ୱାରା PARG ନିରୋଧ BRD4 ଏବଂ BRD2/3 ର ଲକ୍ଷ୍ୟଭୁତ ଅବକ୍ଷୟକୁ ଉଲ୍ଲେଖନୀୟ ଭାବରେ ବୃଦ୍ଧି କରିପାରେ କିନ୍ତୁ MEK1/2 କିମ୍ବା ERα ର ନୁହେଁ। ଅଧିକ ବିଶ୍ଳେଷଣରୁ ଜଣାପଡିଛି ଯେ PARG ନିରୋଧ BRD4-MZ1-CRL2VHL ଟର୍ନାରୀ କମ୍ପ୍ଲେକ୍ସ ଏବଂ K29/K48-ଲିଙ୍କ୍ଡ୍ ୟୁବିକ୍ୱିଟେନେସନ ଗଠନକୁ ପ୍ରୋତ୍ସାହିତ କରେ, ଯାହା ଦ୍ଵାରା ଅବକ୍ଷୟ ପ୍ରକ୍ରିୟାକୁ ସହଜ କରିଥାଏ। ଏହା ସହିତ, HSP90 ନିରୋଧ BRD4 ଅବକ୍ଷୟ ପରବର୍ତ୍ତୀ ୟୁବିକ୍ୱିଟେନେସନକୁ ବୃଦ୍ଧି କରିବା ପାଇଁ ଦେଖାଯାଇଥିଲା।

ଯାନ୍ତ୍ରିକ ଅନ୍ତର୍ଦୃଷ୍ଟି: ଏହି ଅଧ୍ୟୟନରେ ଏହି ପ୍ରଭାବଗୁଡ଼ିକର ଅନ୍ତର୍ନିହିତ କ୍ରିୟାବିଧି ଅନୁସନ୍ଧାନ କରାଯାଇଥିଲା, ଯାହା ପ୍ରକାଶ କରିଥିଲା ​​ଯେ PERK ଏବଂ HSP90 ଇନହିବିଟରଗୁଡ଼ିକ ubiquitin-proteasome ସିଷ୍ଟମ ମାଧ୍ୟମରେ ପ୍ରୋଟିନ ଅବକ୍ଷୟକୁ ପ୍ରଭାବିତ କରୁଥିବା ପ୍ରାଥମିକ ପଥ। ଏହି ଇନହିବିଟରମାନେ ରାସାୟନିକ ଯୌଗିକ ଦ୍ୱାରା ପ୍ରେରିତ ଅବକ୍ଷୟ ପ୍ରକ୍ରିୟାରେ ବିଭିନ୍ନ ପଦକ୍ଷେପଗୁଡ଼ିକୁ ନିୟନ୍ତ୍ରଣ କରିଥିଲେ।

ଅଧିକନ୍ତୁ, ଗବେଷକମାନେ ଅନୁସନ୍ଧାନ କରିଥିଲେ ଯେ PROTAC ବର୍ଦ୍ଧକ ଶକ୍ତିଶାଳୀ ଡିଗ୍ରାଡରଗୁଡ଼ିକର ଦକ୍ଷତାକୁ ବୃଦ୍ଧି କରିପାରିବ କି ନାହିଁ। SIM1, ଏକ ସମ୍ପ୍ରତି ବିକଶିତ ତ୍ରିଭାଲଣ୍ଟ PROTAC, BRD-PROTAC-CRL2VHL ଜଟିଳ ଗଠନ ଏବଂ ପରବର୍ତ୍ତୀ ସମୟରେ BRD4 ଏବଂ BRD2/3 ର ଅବନତିକୁ ଅଧିକ ପ୍ରଭାବଶାଳୀ ଭାବରେ ପ୍ରେରଣା ଦେଇଥାଏ। SIM1 କୁ PDD କିମ୍ବା GSK ସହିତ ମିଶ୍ରଣ କରିବା ଦ୍ୱାରା କେବଳ SIM1 ବ୍ୟବହାର କରିବା ଅପେକ୍ଷା ଅଧିକ ଦକ୍ଷ କୋଷ ମୃତ୍ୟୁ ହୋଇଥିଲା।

ଅଧ୍ୟୟନରୁ ଏହା ମଧ୍ୟ ଜଣାପଡିଛି ଯେ PARG ନିରୋଧ କେବଳ BRD ପରିବାର ପ୍ରୋଟିନକୁ ନୁହେଁ ବରଂ CDK9କୁ ମଧ୍ୟ ପ୍ରଭାବଶାଳୀ ଭାବରେ ହ୍ରାସ କରିପାରେ, ଯାହା ଏହି ଫଳାଫଳଗୁଡ଼ିକର ଏକ ବ୍ୟାପକ ପ୍ରଯୁଜ୍ୟତା ସୂଚାଇଥାଏ।

ଭବିଷ୍ୟତର ପ୍ରଭାବ: ଅଧ୍ୟୟନର ଲେଖକମାନେ ଆଶା କରୁଛନ୍ତି ଯେ ଆହୁରି ସ୍କ୍ରିନିଂ ଅତିରିକ୍ତ କୋଷୀୟ ପଥଗୁଡ଼ିକୁ ଚିହ୍ନଟ କରିବ ଯାହା ଲକ୍ଷ୍ୟକୃତ ପ୍ରୋଟିନ୍ ଅବନତି କ୍ରିୟାଯନ୍ତ୍ରକୁ ବୁଝିବାରେ ସାହାଯ୍ୟ କରେ। ଏହି ଅନ୍ତର୍ଦୃଷ୍ଟି ବିଭିନ୍ନ ରୋଗ ପାଇଁ ଅଧିକ ପ୍ରଭାବଶାଳୀ ଚିକିତ୍ସା ରଣନୀତି ବିକାଶ କରିବାକୁ ନେଇପାରେ।

ସନ୍ଦର୍ଭ: ୟୁକି ମୋରି ଏବଂ ଅନ୍ୟମାନେ। ଆଭ୍ୟନ୍ତରୀଣ ସଙ୍କେତ ପଥଗୁଡ଼ିକ ଲକ୍ଷ୍ୟକୃତ ପ୍ରୋଟିନ୍ ଅବନତିକୁ ନିୟନ୍ତ୍ରଣ କରନ୍ତି। ପ୍ରକୃତି ଯୋଗାଯୋଗ (୨୦୨୪)। ସମ୍ପୂର୍ଣ୍ଣ ଆର୍ଟିକିଲ୍ https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

ଏହି ଯୁଗାନ୍ତକାରୀ ଅଧ୍ୟୟନ ଚିକିତ୍ସା ପ୍ରୟୋଗରେ PROTACs ର ସମ୍ଭାବନାକୁ ଗୁରୁତ୍ୱାରୋପ କରେ ଏବଂ ଲକ୍ଷ୍ୟକୃତ ପ୍ରୋଟିନ୍ ଅବନତିର ପ୍ରଭାବଶାଳୀତାକୁ ବୃଦ୍ଧି କରିବା ପାଇଁ ସେଲ୍ୟୁଲାର୍ ସିଗନାଲିଂ ପଥଗୁଡ଼ିକୁ ବୁଝିବାର ଗୁରୁତ୍ୱକୁ ଉଲ୍ଲେଖ କରେ।