Fanatsarana ny Fahombiazan'ny PROTAC: Fandinihana Miovaova
Ny fampiasana ireo mpandrava molekiola kely, toy ny PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras), dia maneho paikady fitsaboana vaovao amin'ny alàlan'ny famporisihana ny faharavan'ny proteinina miteraka aretina haingana. Ity fomba fiasa ity dia manolotra làlana vaovao mampanantena ho an'ny fitsaboana aretina isan-karazany, anisan'izany ny homamiadana.
Nisy fandrosoana lehibe teo amin'ity sehatra ity navoaka vao haingana tao amin'ny gazety Nature Communications tamin'ny 2 Jolay. Ny fanadihadiana, notarihin'ny ekipa mpikaroka, dia namantatra lalan-kizorana famantarana sela maromaro izay mandrindra ny fahasimban'ny proteinina fototra toy ny BRD4, BRD2/3, ary CDK9 amin'ny fampiasana PROTAC.
Mba hamaritana ny fiantraikan'ireo lalan-kizorana anatiny ireo amin'ny fahasimban'ny proteinina, dia nojeren'ireo mpikaroka ny fiovana eo amin'ny fahasimban'ny BRD4 na eo aza ny MZ1 na tsy eo, izay BRD4 PROTAC miorina amin'ny CRL2VHL. Ny fikarohana dia naneho fa ny lalan-kizorana anatiny isan-karazany dia mety hanakana ho azy ny fahasimbana kendrena amin'ny BRD4, izay azo toherina amin'ny alàlan'ny mpanakana manokana.
Zavatra Hita Manan-danja: Nanamarina singa maromaro ho toy ny mpanatsara ny fahasimbana ireo mpikaroka, anisan'izany ny PDD00017273 (mpanohitra PARG), GSK2606414 (mpanohitra PERK), ary luminespib (mpanohitra HSP90). Ireo valiny ireo dia mampiseho fa misy fiantraikany amin'ny fahombiazan'ny fahasimban'ny proteinina amin'ny dingana samihafa ny lalan'ny sela anatiny maromaro.
Tao amin'ny sela HeLa, dia hita fa ny fanakanana ny PARG amin'ny alalan'ny PDD dia mety hampitombo be ny fahasimban'ny BRD4 sy BRD2/3 fa tsy ny MEK1/2 na ERα. Ny fanadihadiana fanampiny dia naneho fa ny fanakanana ny PARG dia mampiroborobo ny fiforonan'ny BRD4-MZ1-CRL2VHL ternary complex sy ny K29/K48-linked ubiquitination, ka manamora ny fizotran'ny fahasimbana. Fanampin'izany, ny fanakanana ny HSP90 dia hita fa mampitombo ny fahasimban'ny BRD4 aorian'ny ubiquitination.
Fahitana momba ny mekanisma: Nodinihin'ny fanadihadiana ireo mekanisma fototry ireo fiantraikany ireo, ka nampiseho fa ny PERK sy ny HSP90 inhibitors no lalana voalohany misy fiantraikany amin'ny fahasimban'ny proteinina amin'ny alàlan'ny rafitra ubiquitin-proteasome. Ireo inhibitors ireo dia manova ny dingana samihafa amin'ny fizotran'ny fahasimbana ateraky ny akora simika.
Ankoatra izany, ireo mpikaroka dia nanadihady raha toa ka afaka mampitombo ny fahombiazan'ny mpandrava mahery vaika ny PROTAC enhancers. Ny SIM1, PROTAC trivalent vao noforonina, dia naseho fa mandrisika kokoa ny fiforonan'ny BRD-PROTAC-CRL2VHL complex sy ny fahasimban'ny BRD4 sy BRD2/3. Ny fampifangaroana ny SIM1 amin'ny PDD na GSK dia niafara tamin'ny fahafatesan'ny sela mahomby kokoa noho ny fampiasana SIM1 irery.
Hitan'ny fanadihadiana ihany koa fa ny fanakanana ny PARG dia mety hanimba tanteraka tsy ny proteinina ao amin'ny fianakaviana BRD ihany fa ny CDK9 koa, izay manondro ny fampiharana mivelatra kokoa an'ireo zavatra hita ireo.
Ny fiantraikany amin'ny ho avy: Manantena ireo mpanoratra ny fanadihadiana fa ny fitiliana fanampiny dia hamantatra lalan-kizorana fanampiny izay mandray anjara amin'ny fahatakarana ny mekanisma fahasimban'ny proteinina kendrena. Ireo fahatakarana ireo dia mety hitarika amin'ny fampivoarana paikady fitsaboana mahomby kokoa ho an'ny aretina isan-karazany.
Referansa: Yuki Mori et al. Ny lalan'ny famantarana anatiny dia manova ny fahasimban'ny proteinina kendrena. Nature Communications (2024). ny lahatsoratra feno https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Ity fandalinana mandroso ity dia manamafy ny mety ho vitan'ny PROTAC amin'ny fampiharana ara-pitsaboana ary manasongadina ny maha-zava-dehibe ny fahatakarana ny lalan'ny famantarana sela mba hanatsarana ny fahombiazan'ny fahasimban'ny proteinina kendrena.