Nâng cao hiệu quả của PROTAC: Một nghiên cứu đột phá

Việc sử dụng các chất phân giải phân tử nhỏ, chẳng hạn như PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), đại diện cho một chiến lược điều trị mới bằng cách thúc đẩy sự phân giải nhanh chóng các protein gây bệnh. Phương pháp này mở ra một hướng đi mới đầy hứa hẹn cho việc điều trị nhiều bệnh khác nhau, bao gồm cả ung thư.

Một bước tiến quan trọng trong lĩnh vực này vừa được công bố trên tạp chí Nature Communications vào ngày 2 tháng 7. Nghiên cứu này, do một nhóm các nhà nghiên cứu dẫn đầu, đã xác định được một số con đường truyền tín hiệu tế bào điều chỉnh quá trình phân hủy có mục tiêu của các protein quan trọng như BRD4, BRD2/3 và CDK9 bằng cách sử dụng PROTACs.

Để xác định các con đường nội tại này ảnh hưởng đến quá trình phân hủy protein như thế nào, các nhà nghiên cứu đã sàng lọc những thay đổi trong quá trình phân hủy BRD4 khi có hoặc không có MZ1, một PROTAC BRD4 dựa trên CRL2VHL. Kết quả cho thấy nhiều con đường tế bào nội tại khác nhau có thể tự động ức chế quá trình phân hủy nhắm mục tiêu BRD4, và điều này có thể được khắc phục bằng các chất ức chế đặc hiệu.

Những phát hiện chính: Các nhà nghiên cứu đã xác nhận một số hợp chất là chất tăng cường phân hủy, bao gồm PDD00017273 (chất ức chế PARG), GSK2606414 (chất ức chế PERK) và luminespib (chất ức chế HSP90). Những kết quả này chứng minh rằng nhiều con đường tế bào nội tại ảnh hưởng đến hiệu quả của quá trình phân hủy protein ở các bước khác nhau.

Trong tế bào HeLa, người ta quan sát thấy rằng việc ức chế PARG bằng PDD có thể làm tăng đáng kể quá trình phân giải mục tiêu của BRD4 và BRD2/3, nhưng không ảnh hưởng đến MEK1/2 hoặc ERα. Phân tích sâu hơn cho thấy rằng việc ức chế PARG thúc đẩy sự hình thành phức hợp ba thành phần BRD4-MZ1-CRL2VHL và quá trình ubiquitin hóa liên kết K29/K48, từ đó tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình phân giải. Ngoài ra, việc ức chế HSP90 được phát hiện làm tăng cường quá trình phân giải BRD4 sau khi ubiquitin hóa.

Những hiểu biết về cơ chế: Nghiên cứu đã khám phá các cơ chế tiềm ẩn gây ra những tác động này, cho thấy rằng các chất ức chế PERK và HSP90 là những con đường chính ảnh hưởng đến quá trình phân hủy protein thông qua hệ thống ubiquitin-proteasome. Các chất ức chế này điều chỉnh các bước khác nhau trong quá trình phân hủy do các hợp chất hóa học gây ra.

Hơn nữa, các nhà nghiên cứu đã điều tra xem liệu các chất tăng cường PROTAC có thể nâng cao hiệu quả của các chất phân giải mạnh hay không. SIM1, một PROTAC ba hóa trị mới được phát triển gần đây, đã được chứng minh là có khả năng thúc đẩy sự hình thành phức hợp BRD-PROTAC-CRL2VHL hiệu quả hơn và dẫn đến sự phân giải BRD4 và BRD2/3. Việc kết hợp SIM1 với PDD hoặc GSK dẫn đến hiệu quả tiêu diệt tế bào cao hơn so với chỉ sử dụng SIM1 đơn độc.

Nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng việc ức chế PARG có thể phân hủy hiệu quả không chỉ các protein thuộc họ BRD mà còn cả CDK9, cho thấy phạm vi ứng dụng rộng hơn của những phát hiện này.

Những hệ quả trong tương lai: Các tác giả của nghiên cứu dự đoán rằng các sàng lọc tiếp theo sẽ xác định thêm các con đường tế bào góp phần vào việc hiểu rõ cơ chế phân hủy protein mục tiêu. Những hiểu biết này có thể dẫn đến việc phát triển các chiến lược điều trị hiệu quả hơn cho nhiều loại bệnh.

Thẩm quyền giải quyết: Yuki Mori và cộng sự. Các con đường truyền tín hiệu nội tại điều chỉnh quá trình phân hủy protein có mục tiêu. Nature Communications (2024). Bài báo đầy đủ tại https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Nghiên cứu đột phá này nhấn mạnh tiềm năng của PROTACs trong các ứng dụng trị liệu và nêu bật tầm quan trọng của việc hiểu các con đường truyền tín hiệu tế bào để nâng cao hiệu quả phân giải protein có mục tiêu.