Ịkwalite Ịrụ Ọrụ nke PROTAC: Ọmụmụ Ihe Dị Mkpa

Ojiji nke obere ihe ndị na-emebi molekul, dịka PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), na-anọchite anya usoro ọgwụgwọ ọhụrụ site n'ịkpalite mmebi ngwa ngwa nke protein ndị na-akpata ọrịa. Usoro a na-enye ntụziaka ọhụrụ dị mma maka ọgwụgwọ nke ọrịa dị iche iche, gụnyere kansa.

E bipụtara ọganihu dị ukwuu n'ọhịa a n'oge na-adịbeghị anya na akwụkwọ akụkọ Nature Communications na Julaị nke abụọ. Ọmụmụ ihe a, nke otu ndị nchọpụta duziri, chọpụtara ọtụtụ ụzọ mgbaama sel nke na-achịkwa mmebi ebumnuche nke protein ndị dị mkpa dịka BRD4, BRD2/3, na CDK9 site na iji PROTACs.

Iji chọpụta otu ụzọ ndị a dị n'ime ahụ si emetụta mmebi protein, ndị nchọpụta nyochachara maka mgbanwe na mmebi BRD4 n'oge ọnụnọ ma ọ bụ enweghị MZ1, BRD4 PROTAC nke dabeere na CRL2VHL. Nchọpụta ahụ gosiri na ụzọ dị iche iche nke mkpụrụ ndụ nwere ike igbochi mmebi BRD4 nke ezubere iche, nke ndị na-egbochi ya pụrụ iche nwere ike igbochi.

Nchọpụta Ndị Dị Mkpa: Ndị nchọpụta ahụ kwadoro ọtụtụ ihe ndị na-eme ka mmebi ahụ dịkwuo mma, gụnyere PDD00017273 (ihe na-egbochi PARG), GSK2606414 (ihe na-egbochi PERK), na luminespib (ihe na-egbochi HSP90). Nsonaazụ ndị a na-egosi na ọtụtụ ụzọ sel dị n'ime ya na-emetụta irè nke mmebi protein n'ọtụtụ usoro.

N'ime mkpụrụ ndụ HeLa, a hụrụ na mgbochi PRDG site na PDD nwere ike ime ka mmebi ebumnuche nke BRD4 na BRD2/3 dịkwuo mma mana ọ bụghị nke MEK1/2 ma ọ bụ ERα. Nnyocha ndị ọzọ gosiri na mgbochi PARG na-akwalite nhazi nke BRD4-MZ1-CRL2VHL ternary complex na ubiquitination nke jikọtara K29/K48, si otú a na-eme ka usoro mmebi ahụ dịkwuo mfe. Na mgbakwunye, achọpụtara na mgbochi HSP90 na-eme ka mmebi BRD4 dịkwuo mma mgbe ubiquitination gasịrị.

Nghọta Mekaniki: Nnyocha ahụ lere anya n'otú ihe ndị a si emetụta mmetụta ha, na-ekpughe na ihe mgbochi PERK na HSP90 bụ ụzọ ndị bụ isi na-emetụta mmebi protein site na sistemụ ubiquitin-proteasome. Ihe mgbochi ndị a na-agbanwe usoro dị iche iche na usoro mmebi nke ihe ndị mejupụtara kemịkalụ kpatara.

Ọzọkwa, ndị nchọpụta nyochachara ma ihe ndị na-eme ka PROTAC dịkwuo mma nwere ike ime ka arụmọrụ nke ihe ndị na-emebi ihe dị ike dịkwuo mma. E gosipụtara na SIM1, nke bụ trivalent PROTAC mepụtara n'oge na-adịbeghị anya, na-akpali mmepụta nke BRD-PROTAC-CRL2VHL complex nke ọma na mmebi nke BRD4 na BRD2/3 sochiri ya. Ijikọta SIM1 na PDD ma ọ bụ GSK butere ọnwụ mkpụrụ ndụ dị irè karịa iji SIM1 naanị.

Nnyocha ahụ chọpụtakwara na mgbochi PARG nwere ike imebi ọ bụghị naanị protein ezinụlọ BRD kamakwa CDK9 nke ọma, na-egosi na nchọpụta ndị a ga-aba uru nke ukwuu.

Mmetụta Ọdịnihu: Ndị dere nnyocha a na-atụ anya na nyocha ndị ọzọ ga-achọpụta ụzọ mkpụrụ ndụ ndị ọzọ ga-enyere aka ịghọta usoro mmebi protein ezubere iche. Echiche ndị a nwere ike iduga na mmepe nke usoro ọgwụgwọ dị irè karị maka ọtụtụ ọrịa.

Ntụaka: Yuki Mori na ndị otu ya. Ụzọ mgbaàmà dị n'ime na-agbanwe mmebi protein ezubere iche. Nature Communications (2024). isiokwu zuru ezu https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Ọmụmụ ihe ọhụrụ a na-egosi ike nke PROTACs nwere n'ọrụ ọgwụgwọ ma na-egosi mkpa ọ dị ịghọta ụzọ mgbaama mkpụrụ ndụ iji mee ka arụmọrụ nke mmebi protein ezubere iche dịkwuo mma.