Повышение эффективности PROTAC: новаторское исследование.

Использование низкомолекулярных деградаторов, таких как PROTAC (PROteolysis T-Targeting Chimeras), представляет собой новую терапевтическую стратегию, вызывающую быструю деградацию белков, вызывающих заболевания. Этот подход открывает многообещающее новое направление в лечении различных заболеваний, включая рак.

Значительный прогресс в этой области был недавно опубликован в журнале Nature Communications 2 июля. В исследовании, проведенном группой ученых, были выявлены несколько клеточных сигнальных путей, регулирующих целенаправленную деградацию ключевых белков, таких как BRD4, BRD2/3 и CDK9, с использованием PROTAC-препаратов.

Чтобы определить, как эти внутренние пути влияют на деградацию белка, исследователи изучили изменения в деградации BRD4 в присутствии или отсутствии MZ1, BRD4 PROTAC на основе CRL2VHL. Результаты показали, что различные внутренние клеточные пути могут спонтанно ингибировать направленную деградацию BRD4, чему можно противодействовать с помощью специфических ингибиторов.

Основные выводы: Исследователи подтвердили эффективность нескольких соединений в качестве усилителей деградации, включая PDD00017273 (ингибитор PARG), GSK2606414 (ингибитор PERK) и люминеспиб (ингибитор HSP90). Эти результаты демонстрируют, что на эффективность деградации белков на разных этапах влияют множественные внутренние клеточные пути.

В клетках HeLa было обнаружено, что ингибирование PARG с помощью PDD может значительно усилить направленную деградацию BRD4 и BRD2/3, но не MEK1/2 или ERα. Дальнейший анализ показал, что ингибирование PARG способствует образованию тройного комплекса BRD4-MZ1-CRL2VHL и убиквитинированию, связанному с K29/K48, тем самым облегчая процесс деградации. Кроме того, было обнаружено, что ингибирование HSP90 усиливает деградацию BRD4 после убиквитинирования.

Механистические аспекты: В ходе исследования были изучены механизмы, лежащие в основе этих эффектов, и выявлено, что ингибиторы PERK и HSP90 являются основными путями, влияющими на деградацию белков через убиквитин-протеасомную систему. Эти ингибиторы модулируют различные этапы процесса деградации, вызванного химическими соединениями.

Кроме того, исследователи изучали, могут ли усилители PROTAC повысить эффективность мощных деградаторов. Было показано, что SIM1, недавно разработанный трехвалентный PROTAC, более эффективно индуцирует образование комплекса BRD-PROTAC-CRL2VHL и последующую деградацию BRD4 и BRD2/3. Комбинация SIM1 с PDD или GSK приводила к более эффективной гибели клеток, чем использование только SIM1.

Исследование также показало, что ингибирование PARG может эффективно разрушать не только белки семейства BRD, но и CDK9, что указывает на более широкую применимость этих результатов.

Последствия на будущее: Авторы исследования предполагают, что дальнейшие исследования позволят выявить дополнительные клеточные пути, которые будут способствовать пониманию механизмов целенаправленной деградации белков. Эти данные могут привести к разработке более эффективных терапевтических стратегий для лечения целого ряда заболеваний.

Ссылка: Юки Мори и др. Внутренние сигнальные пути модулируют целенаправленную деградацию белков. Nature Communications (2024). Полная статья: https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Это новаторское исследование подчеркивает потенциал PROTAC в терапевтических приложениях и указывает на важность понимания клеточных сигнальных путей для повышения эффективности целенаправленной деградации белков.