De effectiviteit van PROTAC vergroten: een baanbrekende studie

Het gebruik van kleine moleculaire afbrekers, zoals PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), vertegenwoordigt een nieuwe therapeutische strategie door de snelle afbraak van ziekteverwekkende eiwitten te induceren. Deze aanpak biedt een veelbelovende nieuwe richting voor de behandeling van diverse ziekten, waaronder kanker.

Een belangrijke doorbraak op dit gebied is onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications op 2 juli. De studie, uitgevoerd door een team van onderzoekers, identificeerde verschillende cellulaire signaalroutes die de gerichte afbraak van belangrijke eiwitten zoals BRD4, BRD2/3 en CDK9 reguleren met behulp van PROTACs.

Om te bepalen hoe deze intrinsieke mechanismen de eiwitafbraak beïnvloeden, onderzochten de onderzoekers veranderingen in de BRD4-afbraak in aanwezigheid of afwezigheid van MZ1, een op CRL2VHL gebaseerde BRD4 PROTAC. De resultaten gaven aan dat verschillende intrinsieke cellulaire mechanismen de BRD4-gerichte afbraak spontaan kunnen remmen, wat kan worden tegengegaan door specifieke remmers.

Belangrijkste bevindingen: De onderzoekers valideerden verschillende verbindingen als afbraakversterkers, waaronder PDD00017273 (een PARG-remmer), GSK2606414 (een PERK-remmer) en luminespib (een HSP90-remmer). Deze resultaten tonen aan dat meerdere intrinsieke cellulaire processen de effectiviteit van eiwitafbraak in verschillende stappen beïnvloeden.

In HeLa-cellen werd waargenomen dat PARG-remming door PDD de gerichte afbraak van BRD4 en BRD2/3 aanzienlijk kon versterken, maar niet die van MEK1/2 of ERα. Verdere analyse toonde aan dat PARG-remming de vorming van het BRD4-MZ1-CRL2VHL-ternaire complex en K29/K48-gekoppelde ubiquitinering bevordert, waardoor het afbraakproces wordt vergemakkelijkt. Bovendien bleek HSP90-remming de afbraak van BRD4 na ubiquitinering te versterken.

Mechanistische inzichten: De studie onderzocht de mechanismen die aan deze effecten ten grondslag liggen en onthulde dat PERK- en HSP90-remmers primaire routes zijn die de eiwitafbraak via het ubiquitine-proteasoomsysteem beïnvloeden. Deze remmers moduleren verschillende stappen in het afbraakproces dat door chemische verbindingen wordt geïnduceerd.

Bovendien onderzochten de onderzoekers of PROTAC-versterkers de efficiëntie van krachtige afbrekers konden verhogen. SIM1, een recent ontwikkelde trivalente PROTAC, bleek de vorming van het BRD-PROTAC-CRL2VHL-complex en de daaropvolgende afbraak van BRD4 en BRD2/3 effectiever te induceren. De combinatie van SIM1 met PDD of GSK resulteerde in een efficiëntere celdood dan het gebruik van SIM1 alleen.

Uit het onderzoek bleek tevens dat PARG-remming niet alleen de eiwitten van de BRD-familie, maar ook CDK9 effectief kan afbreken, wat suggereert dat deze bevindingen breder toepasbaar zijn.

Toekomstige implicaties: De auteurs van de studie verwachten dat verder onderzoek aanvullende cellulaire routes zal identificeren die bijdragen aan het begrip van gerichte eiwitafbraakmechanismen. Deze inzichten zouden kunnen leiden tot de ontwikkeling van effectievere therapeutische strategieën voor een reeks ziekten.

Referentie: Yuki Mori et al. Intrinsieke signaalroutes moduleren gerichte eiwitafbraak. Nature Communications (2024). Het volledige artikel is te vinden op https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Deze baanbrekende studie onderstreept het potentieel van PROTACs in therapeutische toepassingen en onderstreept het belang van inzicht in cellulaire signaalroutes om de effectiviteit van gerichte eiwitafbraak te vergroten.