Migliorare l'efficacia di PROTAC: uno studio rivoluzionario

L'uso di degradatori di piccole molecole, come i PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras), rappresenta una nuova strategia terapeutica inducendo la rapida degradazione delle proteine ​​patogene. Questo approccio offre una nuova promettente direzione per il trattamento di diverse patologie, tra cui il cancro.

Un progresso significativo in questo campo è stato recentemente pubblicato sulla rivista Nature Communications il 2 luglio. Lo studio, condotto da un team di ricercatori, ha identificato diverse vie di segnalazione cellulare che regolano la degradazione mirata di proteine ​​chiave come BRD4, BRD2/3 e CDK9 utilizzando i PROTAC.

Per determinare come queste vie intrinseche influenzino la degradazione proteica, i ricercatori hanno analizzato le variazioni nella degradazione di BRD4 in presenza o assenza di MZ1, un PROTAC di BRD4 basato su CRL2VHL. I risultati hanno indicato che diverse vie cellulari intrinseche potrebbero inibire spontaneamente la degradazione mirata a BRD4, un effetto che può essere contrastato da inibitori specifici.

Risultati principali:I ricercatori hanno validato diversi composti come promotori della degradazione, tra cui PDD00017273 (un inibitore di PARG), GSK2606414 (un inibitore di PERK) e luminespib (un inibitore di HSP90). Questi risultati dimostrano che molteplici vie cellulari intrinseche influenzano l'efficacia della degradazione proteica nelle diverse fasi.

Nelle cellule HeLa, è stato osservato che l'inibizione di PARG mediante PDD potrebbe migliorare significativamente la degradazione mirata di BRD4 e BRD2/3, ma non di MEK1/2 o ERα. Ulteriori analisi hanno rivelato che l'inibizione di PARG promuove la formazione del complesso ternario BRD4-MZ1-CRL2VHL e l'ubiquitinazione legata a K29/K48, facilitando così il processo di degradazione. Inoltre, è stato riscontrato che l'inibizione di HSP90 migliora la degradazione di BRD4 post-ubiquitinazione.

Approfondimenti meccanicistici:Lo studio ha esplorato i meccanismi alla base di questi effetti, rivelando che gli inibitori di PERK e HSP90 sono vie primarie che influenzano la degradazione proteica attraverso il sistema ubiquitina-proteasoma. Questi inibitori modulano diverse fasi del processo di degradazione indotto da composti chimici.

Inoltre, i ricercatori hanno studiato se gli enhancer di PROTAC potessero aumentare l'efficienza di degradatori più potenti. SIM1, un PROTAC trivalente di recente sviluppo, ha dimostrato di indurre più efficacemente la formazione del complesso BRD-PROTAC-CRL2VHL e la successiva degradazione di BRD4 e BRD2/3. La combinazione di SIM1 con PDD o GSK ha portato a una morte cellulare più efficiente rispetto all'utilizzo di SIM1 da solo.

Lo studio ha inoltre scoperto che l'inibizione di PARG potrebbe degradare efficacemente non solo le proteine ​​della famiglia BRD, ma anche CDK9, suggerendo una più ampia applicabilità di questi risultati.

Implicazioni future:Gli autori dello studio prevedono che ulteriori screening identificheranno ulteriori pathway cellulari che contribuiranno alla comprensione dei meccanismi di degradazione proteica mirata. Queste informazioni potrebbero portare allo sviluppo di strategie terapeutiche più efficaci per una vasta gamma di patologie.

Riferimento:Yuki Mori et al. Le vie di segnalazione intrinseche modulano la degradazione proteica mirata. Nature Communications (2024). L'articolo completo è disponibile qui: https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Questo studio rivoluzionario sottolinea il potenziale dei PROTAC nelle applicazioni terapeutiche e sottolinea l'importanza di comprendere i percorsi di segnalazione cellulare per migliorare l'efficacia della degradazione proteica mirata.