การเพิ่มประสิทธิภาพของ PROTAC: การศึกษาเชิงบุกเบิก

4 กรกฎาคม 2024

การใช้สารย่อยสลายโมเลกุลขนาดเล็ก เช่น PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras) ถือเป็นกลยุทธ์การรักษาแบบใหม่ที่กระตุ้นให้โปรตีนก่อโรคถูกย่อยสลายอย่างรวดเร็ว แนวทางนี้เป็นทิศทางใหม่ที่น่าสนใจสำหรับการรักษาโรคต่างๆ รวมถึงโรคมะเร็ง

ความก้าวหน้าครั้งสำคัญในสาขานี้ได้รับการตีพิมพ์ในวารสาร Nature Communications เมื่อวันที่ 2 กรกฎาคมที่ผ่านมา งานวิจัยนี้ซึ่งนำโดยทีมวิจัย ได้ระบุเส้นทางการส่งสัญญาณระดับเซลล์หลายเส้นทางที่ควบคุมการสลายตัวของโปรตีนสำคัญ เช่น BRD4, BRD2/3 และ CDK9 โดยใช้ PROTACs

เพื่อตรวจสอบว่ากลไกภายในเซลล์เหล่านี้ส่งผลต่อการสลายโปรตีนอย่างไร นักวิจัยได้ทำการตรวจสอบการเปลี่ยนแปลงของการสลาย BRD4 ในสภาวะที่มีหรือไม่มี MZ1 ซึ่งเป็น BRD4 PROTAC ที่ใช้ CRL2VHL เป็นพื้นฐาน ผลการวิจัยชี้ให้เห็นว่ากลไกภายในเซลล์ต่างๆ อาจยับยั้งการสลาย BRD4 โดยอัตโนมัติ ซึ่งสามารถแก้ไขได้ด้วยสารยับยั้งจำเพาะ

ผลการค้นพบที่สำคัญ: นักวิจัยได้ตรวจสอบยืนยันสารประกอบหลายชนิดว่าเป็นสารเพิ่มประสิทธิภาพการย่อยสลาย ได้แก่ PDD00017273 (สารยับยั้ง PARG), GSK2606414 (สารยับยั้ง PERK) และ luminespib (สารยับยั้ง HSP90) ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่ากลไกภายในเซลล์หลายอย่างส่งผลต่อประสิทธิภาพของการย่อยสลายโปรตีนในขั้นตอนต่างๆ

ในเซลล์ HeLa พบว่าการยับยั้ง PARG ด้วย PDD สามารถเพิ่มการสลายตัวของ BRD4 และ BRD2/3 ได้อย่างมีนัยสำคัญ แต่ไม่มีผลต่อ MEK1/2 หรือ ERα การวิเคราะห์เพิ่มเติมพบว่าการยับยั้ง PARG ส่งเสริมการก่อตัวของสารเชิงซ้อนสามส่วน BRD4-MZ1-CRL2VHL และการยูบิควิตินเนชันแบบ K29/K48 ซึ่งช่วยอำนวยความสะดวกในกระบวนการสลายตัว นอกจากนี้ยังพบว่าการยับยั้ง HSP90 ช่วยเพิ่มการสลายตัวของ BRD4 หลังจากการเกิดยูบิควิตินเนชัน

ข้อมูลเชิงกลไก: การศึกษานี้ได้สำรวจกลไกที่อยู่เบื้องหลังผลกระทบเหล่านี้ โดยเผยให้เห็นว่าสารยับยั้ง PERK และ HSP90 เป็นเส้นทางหลักที่มีอิทธิพลต่อการย่อยสลายโปรตีนผ่านระบบยูบิควิติน-โปรตีเอโซม สารยับยั้งเหล่านี้จะปรับเปลี่ยนขั้นตอนต่างๆ ในกระบวนการย่อยสลายที่เกิดจากสารประกอบทางเคมี

นอกจากนี้ นักวิจัยยังตรวจสอบว่าสารเสริมประสิทธิภาพ PROTAC สามารถเพิ่มประสิทธิภาพของสารย่อยสลายที่มีศักยภาพได้หรือไม่ SIM1 ซึ่งเป็น PROTAC แบบไตรวาเลนต์ที่พัฒนาขึ้นใหม่ล่าสุด แสดงให้เห็นว่าสามารถกระตุ้นการสร้างคอมเพล็กซ์ BRD-PROTAC-CRL2VHL และการย่อยสลาย BRD4 และ BRD2/3 ได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น การใช้ SIM1 ร่วมกับ PDD หรือ GSK ส่งผลให้เซลล์ตายอย่างมีประสิทธิภาพมากกว่าการใช้ SIM1 เพียงอย่างเดียว

การศึกษายังพบว่าการยับยั้ง PARG สามารถย่อยสลายโปรตีนในกลุ่ม BRD ได้อย่างมีประสิทธิภาพ รวมถึง CDK9 ด้วย ซึ่งบ่งชี้ว่าผลการค้นพบเหล่านี้สามารถนำไปประยุกต์ใช้ได้ในวงกว้าง

ผลกระทบในอนาคต: ผู้เขียนการศึกษาคาดการณ์ว่า การตรวจสอบเพิ่มเติมจะระบุเส้นทางระดับเซลล์เพิ่มเติมที่ช่วยให้เข้าใจกลไกการสลายโปรตีนเป้าหมายได้ดียิ่งขึ้น ข้อมูลเชิงลึกเหล่านี้อาจนำไปสู่การพัฒนากลยุทธ์การรักษาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นสำหรับโรคต่างๆ

อ้างอิง: Yuki Mori และคณะ เส้นทางการส่งสัญญาณภายในปรับเปลี่ยนการย่อยสลายโปรตีนเป้าหมาย Nature Communications (2024) บทความฉบับเต็ม https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

งานวิจัยชิ้นสำคัญนี้เน้นย้ำถึงศักยภาพของ PROTAC ในการประยุกต์ใช้ทางการรักษา และเน้นความสำคัญของการทำความเข้าใจเส้นทางการส่งสัญญาณภายในเซลล์เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพของการย่อยสลายโปรตีนเป้าหมาย