Зголемување на ефикасноста на PROTAC: Револуционерна студија
Употребата на мали молекули деградатори, како што се PROTAC (PROteolysis Targeting Chimeras), претставува нова терапевтска стратегија преку индуцирање на брза деградација на протеините што предизвикуваат болести. Овој пристап нуди ветувачки нов правец за третман на разни болести, вклучително и рак.
Значаен напредок во оваа област неодамна беше објавен во списанието Nature Communications на 2 јули. Студијата, предводена од тим истражувачи, идентификуваше неколку клеточни сигнални патишта кои ја регулираат целната деградација на клучните протеини како што се BRD4, BRD2/3 и CDK9 со користење на PROTAC.
За да утврдат како овие интринзични патишта влијаат врз деградацијата на протеините, истражувачите ги испитуваа промените во деградацијата на BRD4 во присуство или отсуство на MZ1, BRD4 PROTAC базиран на CRL2VHL. Наодите покажаа дека различни интринзични клеточни патишта можат спонтано да ја инхибираат деградацијата насочена кон BRD4, што може да се неутрализира со специфични инхибитори.
Клучни наоди: Истражувачите валидираа неколку соединенија како засилувачи на деградација, вклучувајќи PDD00017273 (инхибитор на PARG), GSK2606414 (инхибитор на PERK) и луминеспиб (инхибитор на HSP90). Овие резултати покажуваат дека повеќекратни интринзични клеточни патишта влијаат на ефикасноста на деградацијата на протеините во различни чекори.
Во клетките HeLa, беше забележано дека инхибицијата на PARG од страна на PDD може значително да ја зголеми целната деградација на BRD4 и BRD2/3, но не и на MEK1/2 или ERα. Понатамошната анализа покажа дека инхибицијата на PARG го поттикнува формирањето на тернарниот комплекс BRD4-MZ1-CRL2VHL и убиквитинацијата поврзана со K29/K48, со што се олеснува процесот на деградација. Дополнително, беше откриено дека инхибицијата на HSP90 ја подобрува деградацијата на BRD4 по убиквитинацијата.
Механистички сознанија: Студијата ги истражуваше механизмите што лежат во основата на овие ефекти, откривајќи дека PERK и HSP90 инхибиторите се примарни патишта што влијаат на деградацијата на протеините преку системот убиквитин-протеазом. Овие инхибитори модулираат различни чекори во процесот на деградација предизвикан од хемиски соединенија.
Покрај тоа, истражувачите истражуваа дали засилувачите на PROTAC можат да ја зголемат ефикасноста на моќните деградатори. SIM1, неодамна развиен тривалентен PROTAC, покажа дека поефикасно го индуцира формирањето на комплексот BRD-PROTAC-CRL2VHL и последователната деградација на BRD4 и BRD2/3. Комбинирањето на SIM1 со PDD или GSK резултираше со поефикасна клеточна смрт отколку користењето само на SIM1.
Студијата, исто така, откри дека инхибицијата на PARG може ефикасно да ги разгради не само протеините од семејството BRD, туку и CDK9, што укажува на поширока применливост на овие наоди.
Идни импликации: Авторите на студијата очекуваат дека понатамошните скрининзи ќе идентификуваат дополнителни клеточни патишта кои придонесуваат за разбирање на целните механизми на разградување на протеините. Овие сознанија би можеле да доведат до развој на поефикасни терапевтски стратегии за низа болести.
Референца: Јуки Мори и др. Внатрешните сигнални патишта ја модулираат деградацијата на целните протеини. Nature Communications (2024). целата статија https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Оваа револуционерна студија го нагласува потенцијалот на PROTAC во терапевтските апликации и ја истакнува важноста на разбирањето на клеточните сигнални патишта за подобрување на ефикасноста на целната деградација на протеините.