Ṣíṣe àgbékalẹ̀ ìṣiṣẹ́ PROTAC: Ìwádìí tó ṣe pàtàkì

Lílo àwọn ohun tí ń ba àwọn molecule kéékèèké jẹ́, bíi PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), dúró fún ọgbọ́n ìtọ́jú tuntun nípa ṣíṣe ìbàjẹ́ kíákíá ti àwọn protein tí ń fa àrùn. Ọ̀nà yìí fúnni ní ìtọ́sọ́nà tuntun tí ó dájú fún ìtọ́jú onírúurú àrùn, títí kan àrùn jẹjẹrẹ.

A ṣe àtẹ̀jáde ìlọsíwájú pàtàkì kan ní ẹ̀ka yìí láìpẹ́ yìí nínú ìwé ìròyìn Nature Communications ní ọjọ́ kejì oṣù Keje. Ìwádìí náà, tí àwọn olùwádìí kan darí, ṣàfihàn ọ̀pọ̀lọpọ̀ ipa ọ̀nà ìfàmì sí sẹ́ẹ̀lì tí ó ń ṣàkóso ìbàjẹ́ àwọn èròjà pàtàkì bíi BRD4, BRD2/3, àti CDK9 nípa lílo PROTACs.

Láti mọ bí àwọn ipa ọ̀nà inú wọ̀nyí ṣe ní ipa lórí ìbàjẹ́ amuaradagba, àwọn olùwádìí ṣe àyẹ̀wò fún àwọn àyípadà nínú ìbàjẹ́ BRD4 ní wíwà tàbí àìsí MZ1, BRD4 PROTAC tí ó dá lórí CRL2VHL. Àwọn àwárí náà fihàn pé onírúurú ipa ọ̀nà inú sẹ́ẹ̀lì lè dí ìbàjẹ́ tí a fojúsùn BRD4 lọ́wọ́ láìròtẹ́lẹ̀, èyí tí àwọn olùdènà pàtó lè dènà.

Àwọn Àwárí Pàtàkì: Àwọn olùwádìí náà fọwọ́ sí ọ̀pọ̀lọpọ̀ àwọn èròjà gẹ́gẹ́ bí àwọn ohun tí ń mú kí ìbàjẹ́ pọ̀ sí i, títí bí PDD00017273 (olùdènà PARG), GSK2606414 (olùdènà PERK), àti luminespib (olùdènà HSP90). Àwọn àbájáde wọ̀nyí fihàn pé ọ̀pọ̀lọpọ̀ ipa ọ̀nà sẹ́ẹ̀lì inú ni ó ń ní ipa lórí ìbàjẹ́ amuaradagba ní àwọn ìgbésẹ̀ ọ̀tọ̀ọ̀tọ̀.

Nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì HeLa, a ṣàkíyèsí pé ìdíwọ́ PARG láti ọwọ́ PDD lè mú kí ìbàjẹ́ tí a fojúsùn fún BRD4 àti BRD2/3 pọ̀ sí i, ṣùgbọ́n kì í ṣe ti MEK1/2 tàbí ERα. Ìwádìí síwájú sí i fi hàn pé ìdíwọ́ PARG ń mú kí ìṣẹ̀dá BRD4-MZ1-CRL2VHL ternary complex àti ubiquitination tí ó ní ìsopọ̀ pẹ̀lú K29/K48, èyí tí ó ń mú kí ìlànà ìbàjẹ́ náà rọrùn. Ní àfikún, a rí ìdíwọ́ HSP90 láti mú ìbàjẹ́ BRD4 pọ̀ sí i lẹ́yìn ìbàjẹ́.

Àwọn Ìmọ̀ nípa Ìmọ̀-ẹ̀rọ: Ìwádìí náà ṣe àwárí àwọn ọ̀nà tí ó wà lábẹ́ àwọn ipa wọ̀nyí, ó sì fi hàn pé àwọn ìdènà PERK àti HSP90 jẹ́ àwọn ọ̀nà pàtàkì tí ó ń nípa lórí ìbàjẹ́ amuaradagba nípasẹ̀ ètò ubiquitin-proteasome. Àwọn ìdènà wọ̀nyí ń ṣe àtúnṣe àwọn ìgbésẹ̀ ọ̀tọ̀ọ̀tọ̀ nínú ìlànà ìbàjẹ́ tí àwọn èròjà kẹ́míkà ń fà.

Jù bẹ́ẹ̀ lọ, àwọn olùwádìí ṣe ìwádìí bóyá àwọn ohun èlò ìdàgbàsókè PROTAC lè mú kí iṣẹ́ àwọn ohun èlò ìdàgbàsókè alágbára pọ̀ sí i. SIM1, tí a ṣẹ̀ṣẹ̀ ṣe àgbékalẹ̀ trivalent PROTAC, ni a fihàn pé ó ń fa ìṣẹ̀dá BRD-PROTAC-CRL2VHL complex lọ́nà tó gbéṣẹ́ jùlọ àti ìbàjẹ́ BRD4 àti BRD2/3 lẹ́yìn náà. Pípọ̀ SIM1 pẹ̀lú PDD tàbí GSK yọrí sí ikú sẹ́ẹ̀lì tó gbéṣẹ́ ju lílo SIM1 nìkan lọ.

Ìwádìí náà tún rí i pé ìdènà PARG lè ba àwọn èròjà BRD ìdílé jẹ́, ṣùgbọ́n ó tún lè ba CDK9 jẹ́, èyí tó fi hàn pé ó wúlò fún àwọn àwárí wọ̀nyí.

Àwọn Àbájáde Ọjọ́ Ìwájú: Àwọn tó kọ ìwádìí náà retí pé àwọn àyẹ̀wò síwájú síi yóò ṣàfihàn àwọn ipa ọ̀nà sẹ́ẹ̀lì míràn tó ń ṣe àfikún sí òye nípa àwọn ọ̀nà ìbàjẹ́ amuaradagba tí a fojúsùn. Àwọn ìmọ̀ wọ̀nyí lè yọrí sí ìdàgbàsókè àwọn ọgbọ́n ìtọ́jú tó gbéṣẹ́ jù fún onírúurú àìsàn.

Ìtọ́kasí: Yuki Mori àti àwọn ẹlòmíràn. Àwọn ipa ọ̀nà ìfàmìsí inú ara ń ṣe àtúnṣe ìbàjẹ́ amuaradagba tí a fojúsùn. Ìbánisọ̀rọ̀ Nature (2024). Àpilẹ̀kọ náà ní kíkún https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Ìwádìí tuntun yìí tẹnu mọ́ agbára àwọn PROTAC nínú àwọn ohun èlò ìtọ́jú ara, ó sì tún fi hàn pé ó ṣe pàtàkì láti lóye àwọn ipa ọ̀nà ìfàmì sí sẹ́ẹ̀lì láti mú kí ìbàjẹ́ amuaradagba tí a fojú sí pọ̀ sí i.