פֿאַרבעסערן די עפֿעקטיווקייט פֿון פּראָטאַק: אַ גרונטברייכנדיקע שטודיע
די נוצן פון קליינע מאלעקול דעגראַדערס, ווי למשל פּראָטאַקס (פּראָטעאָליסיס טאַרגעטינג כימעראַס), רעפּרעזענטירט אַ נייַע טעראַפּעווטישע סטראַטעגיע דורך אינדוצירן די שנעלע דעגראַדאַציע פון קראַנקהייט-פאַראורזאַכנדיקע פּראָטעאינען. דער צוגאַנג אָפפערט אַ פּראַמישינג נייַע ריכטונג פֿאַר דער באַהאַנדלונג פון פֿאַרשידענע קראַנקהייטן, אַרייַנגערעכנט ראַק.
א באַדײַטנדיקער פֿאָרשריט אין דעם פֿעלד איז לעצטנס פֿאַרעפֿנטלעכט געוואָרן אין דער זשורנאַל Nature Communications דעם 2טן יולי. די שטודיע, געפֿירט דורך אַ מאַנשאַפֿט פֿון פֿאָרשער, האָט אידענטיפֿיצירט עטלעכע צעלולאַרע סיגנאַלינג וועגן וואָס רעגולירן די געצילטע דעגראַדאַציע פֿון שליסל פּראָטעאינען ווי BRD4, BRD2/3, און CDK9 ניצנדיק PROTACs.
כדי צו באַשטימען ווי די אינטרינסישע וועגן ווירקן אויף פּראָטעין דעגראַדאַציע, האָבן די פאָרשער געזוכט ענדערונגען אין BRD4 דעגראַדאַציע אין דער אנוועזנהייט אָדער אָפּוועזנהייט פון MZ1, אַ CRL2VHL-באַזירט BRD4 PROTAC. די רעזולטאַטן האָבן געוויזן אַז פֿאַרשידענע אינטרינסישע צעלולאַרע וועגן קענען ספּאָנטאַן פאַרהיטן BRD4-געצילטע דעגראַדאַציע, וואָס קען ווערן קעגנשטעלט דורך ספּעציפֿישע אינהיביטאָרן.
שליסל געפינסן: די פֿאָרשער האָבן באַשטעטיקט עטלעכע פֿאַרבינדונגען ווי דעגראַדאַציע פֿאַרשטאַרקער, אַרייַנגערעכנט PDD00017273 (אַ PARG אינהיביטאָר), GSK2606414 (אַ PERK אינהיביטאָר), און לומינעספּיב (אַן HSP90 אינהיביטאָר). די רעזולטאַטן ווײַזן אַז קייפל אינטרינסישע צעלולאַרע פּאַטווייז האָבן אַן השפּעה אויף די עפֿעקטיווקייט פֿון פּראָטעין דעגראַדאַציע אין פֿאַרשידענע טריט.
אין HeLa צעלן, איז באמערקט געווארן אז PARG אינהיביציע דורך PDD קען באדייטנד פארשטארקן די געצילטע דעגראַדאַציע פון BRD4 און BRD2/3 אבער נישט פון MEK1/2 אדער ERα. ווייטערדיגע אנאליז האט געוויזן אז PARG אינהיביציע פראמאווירט די פארמאציע פון די BRD4-MZ1-CRL2VHL טערנערי קאמפלעקס און K29/K48-פארבונדענע יוביקוויטינאציע, דערמיט פארלייכטערנדיג דעם דעגראַדאַציע פראצעס. דערצו, איז געפונען געווארן אז HSP90 אינהיביציע פארשטארקט BRD4 דעגראַדאַציע נאך יוביקוויטינאציע.
מעכאַניסטישע איינזיכטן: די שטודיע האט אויסגעפארשט די מעכאניזמען וואס ליגן אונטער די ווירקונגען, און אנטפלעקט אז PERK און HSP90 אינהיביטארן זענען די הויפט וועגן וואס האבן אן איינפלוס אויף פראטעין דעגראדאציע דורך די יוביקוויטין-פראטעסאם סיסטעם. די אינהיביטארן מאדולירן פארשידענע טריט אין דעם דעגראדאציע פראצעס וואס ווערט אינדוצירט דורך כעמישע פארבינדונגען.
דערצו, האבן די פארשער אויסגעפארשט צי PROTAC פארשטארקערס קענען פארגרעסערן די עפעקטיווקייט פון שטארקע דעגראדערס. SIM1, א לעצטנס אנטוויקלטער טריוואלענטער PROTAC, איז געוויזן געווארן צו מער עפעקטיוו אינדוצירן די פארמאציע פון דעם BRD-PROTAC-CRL2VHL קאמפלעקס און דערנאך דעגראדאציע פון BRD4 און BRD2/3. קאמבינירן SIM1 מיט PDD אדער GSK האט רעזולטירט אין מער עפעקטיוון צעל טויט ווי ניצן SIM1 אליין.
די שטודיע האט אויך געפונען אז PARG אינהיביציע קען עפעקטיוו דעגראַדירן ניט נאָר די BRD משפּחה פּראָטעאינען, נאָר אויך CDK9, וואָס סאַגדזשעסטירט אַ ברייטערע אַפּליקאַביליטי פון די געפינסן.
צוקונפטיגע אימפליקאציעס: די מחברים פון דער שטודיע ערוואַרטן אַז ווייטערדיקע דורכקוקן וועלן אידענטיפיצירן נאָך צעלולאַרע וועגן וואָס ביישטייערן צום פארשטאנד פון געצילטע פּראָטעין דעגראַדאַציע מעקאַניזמען. די איינזיכטן קענען פירן צו דער אַנטוויקלונג פון מער עפעקטיווע טעראַפּעווטישע סטראַטעגיעס פֿאַר אַ קייט פון קראַנקייטן.
רעפערענץ: יוקי מאָרי און אַנדערע. אינטרינסישע סיגנאַלינג פּאַטווייז מאָדולירן צילגעריכטעטע פּראָטעין דעגראַדאַציע. נאַטור קאָמוניקאַציעס (2024). דער גאַנצער אַרטיקל https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
די דורכברוך שטודיע אונטערשטרייכט דעם פּאָטענציאַל פון PROTACs אין טעראַפּעווטישע אַפּליקאַציעס און הויכפּונקט די וויכטיקייט פון פֿאַרשטיין צעלולאַרע סיגנאַלינג פּאַטווייז צו פֿאַרבעסערן די עפעקטיווקייט פון געצילטע פּראָטעין דעגראַדאַציע.