پروٹیک کی تاثیر کو بڑھانا: ایک اہم مطالعہ

چھوٹے مالیکیول ڈیگریڈرز کا استعمال، جیسے کہ PROTACs (PROteolysis Targeting Chimeras)، بیماری پیدا کرنے والے پروٹینوں کے تیزی سے انحطاط کے ذریعے ایک نئی علاج کی حکمت عملی کی نمائندگی کرتا ہے۔ یہ نقطہ نظر کینسر سمیت مختلف بیماریوں کے علاج کے لیے ایک امید افزا نئی سمت پیش کرتا ہے۔

اس میدان میں ایک اہم پیش رفت حال ہی میں 2 جولائی کو نیچر کمیونیکیشنز کے جریدے میں شائع ہوئی ہے۔ محققین کی ایک ٹیم کی سربراہی میں ہونے والے اس مطالعے نے کئی سیلولر سگنلنگ راستوں کی نشاندہی کی جو کہ PROTACs کا استعمال کرتے ہوئے BRD4، BRD2/3، اور CDK9 جیسے اہم پروٹینوں کے ہدفی انحطاط کو کنٹرول کرتے ہیں۔

اس بات کا تعین کرنے کے لیے کہ یہ اندرونی راستے پروٹین کے انحطاط کو کس طرح متاثر کرتے ہیں، محققین نے MZ1 کی موجودگی یا غیر موجودگی میں BRD4 انحطاط میں تبدیلیوں کی جانچ کی، ایک CRL2VHL پر مبنی BRD4 PROTAC۔ نتائج نے اشارہ کیا کہ مختلف اندرونی سیلولر راستے خود بخود BRD4-ہدف بنائے گئے انحطاط کو روک سکتے ہیں، جس کا مقابلہ مخصوص روکنے والوں کے ذریعے کیا جا سکتا ہے۔

کلیدی نتائج: محققین نے کئی مرکبات کو انحطاط بڑھانے والے کے طور پر درست کیا، بشمول PDD00017273 (ایک PARG inhibitor)، GSK2606414 (ایک PERK inhibitor)، اور luminespib (ایک HSP90 inhibitor)۔ یہ نتائج ظاہر کرتے ہیں کہ متعدد اندرونی سیلولر راستے مختلف مراحل پر پروٹین کی کمی کی تاثیر کو متاثر کرتے ہیں۔

HeLa خلیوں میں، یہ دیکھا گیا کہ PDD کی طرف سے PARG روکنا BRD4 اور BRD2/3 کے ہدفی انحطاط کو نمایاں طور پر بڑھا سکتا ہے لیکن MEK1/2 یا ERα کے نہیں۔ مزید تجزیے سے یہ بات سامنے آئی کہ PARG روکنا BRD4-MZ1-CRL2VHL ٹرنری کمپلیکس اور K29/K48 سے منسلک ہر جگہ کی تشکیل کو فروغ دیتا ہے، اس طرح انحطاط کے عمل کو آسان بناتا ہے۔ مزید برآں، HSP90 روکنا BRD4 کے انحطاط کو ہر جگہ کے بعد بڑھانے کے لیے پایا گیا۔

میکانکی بصیرت: مطالعہ نے ان اثرات کے تحت میکانزم کی کھوج کی، جس سے پتہ چلتا ہے کہ PERK اور HSP90 inhibitors بنیادی راستے ہیں جو ubiquitin-proteasome نظام کے ذریعے پروٹین کی کمی کو متاثر کرتے ہیں۔ یہ روکنے والے کیمیائی مرکبات کے ذریعے انحطاط کے عمل میں مختلف مراحل کو ماڈیول کرتے ہیں۔

مزید برآں، محققین نے اس بات کی تحقیقات کی کہ آیا پروٹاک بڑھانے والے طاقتور انحطاط کرنے والوں کی کارکردگی کو بڑھا سکتے ہیں۔ SIM1، حال ہی میں تیار کیا گیا ٹرائیولنٹ PROTAC، BRD-PROTAC-CRL2VHL کمپلیکس کی تشکیل اور اس کے نتیجے میں BRD4 اور BRD2/3 کے انحطاط کو زیادہ مؤثر طریقے سے آمادہ کرتا ہے۔ SIM1 کو PDD یا GSK کے ساتھ ملانے کے نتیجے میں اکیلے SIM1 کو استعمال کرنے سے زیادہ موثر سیل کی موت واقع ہوئی۔

مطالعہ نے یہ بھی پایا کہ PARG روکنا نہ صرف BRD فیملی پروٹین بلکہ CDK9 کو بھی مؤثر طریقے سے کم کر سکتا ہے، جو ان نتائج کے وسیع تر اطلاق کی تجویز کرتا ہے۔

مستقبل کے مضمرات: مطالعہ کے مصنفین کا اندازہ ہے کہ مزید اسکریننگ اضافی سیلولر راستوں کی نشاندہی کرے گی جو ہدف شدہ پروٹین کے انحطاط کے طریقہ کار کو سمجھنے میں معاون ہیں۔ یہ بصیرتیں بیماریوں کی ایک حد کے لیے زیادہ موثر علاج کی حکمت عملیوں کی ترقی کا باعث بن سکتی ہیں۔

حوالہ: یوکی موری وغیرہ۔ اندرونی سگنلنگ راستے ہدف شدہ پروٹین کے انحطاط کو ماڈیول کرتے ہیں۔ نیچر کمیونیکیشنز (2024)۔ مکمل مضمون https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

یہ پیش رفت کا مطالعہ علاج کی ایپلی کیشنز میں PROTACs کی صلاحیت کو اجاگر کرتا ہے اور ٹارگٹڈ پروٹین کے انحطاط کی تاثیر کو بڑھانے کے لیے سیلولر سگنلنگ کے راستوں کو سمجھنے کی اہمیت کو اجاگر کرتا ہے۔