Ka Hoʻoikaika ʻana i ka Pono o PROTAC: He Haʻawina Hoʻomaka Hou

ʻO ka hoʻohana ʻana i nā mea hoʻohaʻahaʻa mole liʻiliʻi, e like me PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), he hoʻolālā lapaʻau hou ia ma o ka hoʻoulu ʻana i ka hoʻohaʻahaʻa wikiwiki ʻana o nā protein e hoʻoulu ai i ka maʻi. Hāʻawi kēia ʻano hana i kahi ala hou e hoʻohiki ai no ka mālama ʻana i nā maʻi like ʻole, me ke kanesa.

Ua paʻi ʻia kahi holomua koʻikoʻi ma kēia kahua i loko o ka puke pai Nature Communications ma Iulai 2. Ua ʻike ʻia ke aʻo ʻana, i alakaʻi ʻia e kahi hui o nā mea noiʻi, i kekahi mau ala hōʻailona cellular e hoʻoponopono ana i ka hōʻino ʻia o nā protein koʻikoʻi e like me BRD4, BRD2/3, a me CDK9 me ka hoʻohana ʻana i nā PROTAC.

No ka hoʻoholo ʻana pehea e hoʻopilikia ai kēia mau ala kūloko i ka hōʻino ʻana o ka protein, ua nānā nā mea noiʻi no nā loli i ka hōʻino ʻana o BRD4 i ke alo a i ʻole ka ʻole o MZ1, kahi BRD4 PROTAC i hoʻokumu ʻia ma CRL2VHL. Ua hōʻike nā ʻike e hiki i nā ala kūloko like ʻole ke kāohi koke i ka hōʻino ʻana i kuhikuhi ʻia e BRD4, hiki ke pale ʻia e nā mea pale kikoʻī.

Nā ʻIke Koʻikoʻi: Ua hōʻoia nā kānaka noiʻi i kekahi mau hui e like me nā mea hoʻonui i ka hoʻohaʻahaʻa ʻana, me PDD00017273 (kahi mea hoʻopaʻa PARG), GSK2606414 (kahi mea hoʻopaʻa PERK), a me luminespib (kahi mea hoʻopaʻa HSP90). Hōʻike kēia mau hopena he nui nā ala cellular intrinsic e hoʻopilikia i ka pono o ka hoʻohaʻahaʻa protein ma nā ʻanuʻu like ʻole.

I loko o nā pūnaewele HeLa, ua ʻike ʻia hiki i ka pale ʻana o PARG e PDD ke hoʻonui nui i ka hōʻino ʻia o BRD4 a me BRD2/3 akā ʻaʻole o MEK1/2 a i ʻole ERα. Ua hōʻike ʻia ka loiloi hou aku e hoʻolaha ana ka pale ʻana o PARG i ka hoʻokumu ʻia ʻana o ka BRD4-MZ1-CRL2VHL ternary complex a me ka ubiquitination i hoʻopili ʻia me K29/K48, no laila e hoʻomaʻamaʻa ana i ke kaʻina hana hōʻino. Eia kekahi, ua ʻike ʻia ka pale ʻana o HSP90 e hoʻonui i ka hōʻino ʻana o BRD4 ma hope o ka ubiquitination.

Nā ʻIke Mekanika: Ua ʻimi ke aʻo ʻana i nā ʻano hana e pili ana i kēia mau hopena, e hōʻike ana he mau ala nui nā mea hoʻopaʻa PERK a me HSP90 e hoʻopilikia ana i ka hōʻino ʻana o ka protein ma o ka ʻōnaehana ubiquitin-proteasome. Hoʻololi kēia mau mea hoʻopaʻa i nā ʻanuʻu like ʻole i ke kaʻina hana hōʻino i hoʻokumu ʻia e nā hui kemika.

Eia kekahi, ua noiʻi nā mea noiʻi inā hiki i nā mea hoʻonui PROTAC ke hoʻonui i ka pono o nā mea hoʻohaʻahaʻa ikaika. Ua hōʻike ʻia ʻo SIM1, kahi PROTAC trivalent i hoʻomohala hou ʻia, e hoʻoulu maikaʻi i ka hoʻokumu ʻana o ka paʻakikī BRD-PROTAC-CRL2VHL a me ka hoʻohaʻahaʻa ʻana o BRD4 a me BRD2/3. ʻO ka hui pū ʻana o SIM1 me PDD a i ʻole GSK ua hopena i ka make ʻana o nā cell ma mua o ka hoʻohana ʻana iā SIM1 wale nō.

Ua ʻike pū ʻia ma ke aʻo ʻana e hiki i ka pale ʻana o PARG ke hoʻohaʻahaʻa maikaʻi ʻaʻole wale i nā protein ʻohana BRD akā ʻo CDK9 hoʻi, e hōʻike ana i kahi hoʻohana ākea o kēia mau ʻike.

Nā hopena o ka wā e hiki mai ana: Manaʻo nā mea kākau o ke aʻo ʻana e ʻike nā nānā hou aku i nā ala cellular hou aʻe e kōkua i ka hoʻomaopopo ʻana i nā ʻano hana hoʻohaʻahaʻa protein i kuhikuhi ʻia. Hiki i kēia mau ʻike ke alakaʻi i ka hoʻomohala ʻana i nā hoʻolālā therapeutic ʻoi aku ka maikaʻi no nā ʻano maʻi like ʻole.

Kuhikuhi: ʻO Yuki Mori et al. Nā ala hōʻailona kūloko e hoʻololi i ka hoʻohaʻahaʻa protein i kuhikuhi ʻia. Nature Communications (2024). ka ʻatikala piha https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Hōʻike kēia haʻawina holomua i ka hiki o nā PROTAC i nā noi therapeutic a hōʻike i ke koʻikoʻi o ka hoʻomaopopo ʻana i nā ala hōʻailona cellular e hoʻonui i ka pono o ka hoʻohaʻahaʻa protein i kuhikuhi ʻia.