PROTAC نىڭ ئۈنۈمىنى ئاشۇرۇش: يېڭىچە تەتقىقات

PROTAC (PROteolysis TA ئارگېتىڭ خىمېراسى) قاتارلىق كىچىك مولېكۇلا پارچىلىغۇچىلىرىنى ئىشلىتىش كېسەللىك پەيدا قىلىدىغان ئاقسىللارنىڭ تېز پارچىلىنىشىنى قوزغىتىش ئارقىلىق يېڭى بىر داۋالاش ئىستراتېگىيىسىنى ئىپادىلەيدۇ. بۇ ئۇسۇل راك قاتارلىق ھەر خىل كېسەللىكلەرنى داۋالاشتا ئۈمىدۋار يېڭى يۆنىلىش بىلەن تەمىنلەيدۇ.

بۇ ساھەدىكى مۇھىم ئىلگىرىلەش يېقىندا 2-ئىيۇل كۈنى «Nature Communications» ژۇرنىلىدا ئېلان قىلىندى. بىر گۇرۇپپا تەتقىقاتچىلار رەھبەرلىكىدىكى بۇ تەتقىقاتتا، PROTAC ئارقىلىق BRD4، BRD2/3 ۋە CDK9 قاتارلىق مۇھىم ئاقسىللارنىڭ نىشانلىق پارچىلىنىشىنى تەڭشەيدىغان بىر قانچە ھۈجەيرە سىگنال يوللىرى بايقالغان.

بۇ ئىچكى يوللارنىڭ ئاقسىل پارچىلىنىشىغا قانداق تەسىر كۆرسىتىدىغانلىقىنى ئېنىقلاش ئۈچۈن، تەتقىقاتچىلار CRL2VHL ئاساسلىق BRD4 PROTAC بولغان MZ1 نىڭ بار ياكى يوقلۇقىدا BRD4 پارچىلىنىشىدىكى ئۆزگىرىشلەرنى تەكشۈردى. تەتقىقات نەتىجىلىرى شۇنى كۆرسەتتىكى، ھەر خىل ئىچكى ھۈجەيرە يوللىرى BRD4 نىشان قىلىنغان پارچىلىنىشنى ئۆزلۈكىدىن توسۇشى مۇمكىن، بۇ خىلدىكى ئۆزگىرىشلەرگە ئالاھىدە چەكلىگۈچىلەر قارشى تۇرالايدۇ.

ئاساسلىق بايقاشلار: تەتقىقاتچىلار PDD00017273 (PARG چەكلىگۈچىسى)، GSK2606414 (PERK چەكلىگۈچىسى) ۋە luminespib (HSP90 چەكلىگۈچىسى) قاتارلىق بىر قانچە بىرىكمىلەرنىڭ پارچىلىنىشنى كۈچەيتكۈچى ئىكەنلىكىنى جەزملەشتۈردى. بۇ نەتىجىلەر كۆپ خىل ئىچكى ھۈجەيرە يوللىرىنىڭ ئوخشىمىغان باسقۇچلاردا ئاقسىل پارچىلىنىش ئۈنۈمىگە تەسىر كۆرسىتىدىغانلىقىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ.

HeLa ھۈجەيرىلىرىدە، PDD تەرىپىدىن PARG نىڭ چەكلىنىشى BRD4 ۋە BRD2/3 نىڭ نىشانلىق پارچىلىنىشىنى كۆرۈنەرلىك دەرىجىدە ئاشۇرالايدىغانلىقى، ئەمما MEK1/2 ياكى ERα نىڭ ئۇنداق ئەمەسلىكى كۆزىتىلدى. تېخىمۇ چوڭقۇر تەھلىللەردە، PARG نىڭ چەكلىنىشى BRD4-MZ1-CRL2VHL ئۈچلۈك بىرىكمىسى ۋە K29/K48 بىلەن باغلىنىشلىق ئۇبىكۇئىتىنلىنىشنىڭ شەكىللىنىشىنى ئىلگىرى سۈرىدىغانلىقى، شۇنىڭ بىلەن پارچىلىنىش جەريانىنى ئاسانلاشتۇرىدىغانلىقى بايقالدى. بۇنىڭدىن باشقا، HSP90 نىڭ چەكلىنىشى ئۇبىكۇئىتىنلىنىشتىن كېيىنكى BRD4 نىڭ پارچىلىنىشىنى كۈچەيتىدىغانلىقى بايقالدى.

مېخانىزملىق چۈشەنچىلەر: بۇ تەتقىقات بۇ تەسىرلەرنىڭ ئاساسىدىكى مېخانىزملارنى تەتقىق قىلىپ، PERK ۋە HSP90 چەكلىگۈچىلىرىنىڭ ئۇبىكۇئىتىن-پروتېئازوم سىستېمىسى ئارقىلىق ئاقسىلنىڭ پارچىلىنىشىغا تەسىر كۆرسىتىدىغان ئاساسلىق يوللار ئىكەنلىكىنى ئاشكارىلىدى. بۇ چەكلىگۈچىلەر خىمىيىلىك بىرىكمىلەر كەلتۈرۈپ چىقارغان پارچىلىنىش جەريانىدىكى ھەر خىل باسقۇچلارنى تەڭشەيدۇ.

بۇنىڭدىن باشقا، تەتقىقاتچىلار PROTAC كۈچەيتكۈچلىرىنىڭ كۈچلۈك پارچىلىغۇچىلارنىڭ ئۈنۈمىنى ئاشۇرالايدىغان-ئاشكارىلىمايدىغانلىقىنى تەكشۈردى. يېقىندا تەرەققىي قىلدۇرۇلغان ئۈچ ۋالېنتلىق PROTAC بولغان SIM1 نىڭ BRD-PROTAC-CRL2VHL بىرىكمىسىنىڭ شەكىللىنىشىنى ۋە كېيىن BRD4 ۋە BRD2/3 نىڭ پارچىلىنىشىنى تېخىمۇ ئۈنۈملۈك قوزغىتىدىغانلىقى كۆرسىتىلدى. SIM1 نى PDD ياكى GSK بىلەن بىرلەشتۈرۈش SIM1 نى يالغۇز ئىشلەتكەنگە قارىغاندا ھۈجەيرە ئۆلۈمىنىڭ تېخىمۇ ئۈنۈملۈك بولۇشىغا ئېلىپ كەلدى.

تەتقىقاتتا يەنە PARG نىڭ چەكلىنىشى پەقەت BRD ئائىلىسىدىكى ئاقسىللارنىلا ئەمەس، بەلكى CDK9 نىمۇ ئۈنۈملۈك پارچىلىيالايدىغانلىقى بايقالغان، بۇ بۇ نەتىجىلەرنىڭ كەڭ دائىرىلىك قوللىنىلىشىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ.

كەلگۈسىدىكى تەسىرلىرى: تەتقىقات ئاپتورلىرى كېيىنكى تەكشۈرۈشلەرنىڭ ئاقسىلنىڭ پارچىلىنىش مېخانىزمىنى چۈشىنىشكە تۆھپە قوشىدىغان قوشۇمچە ھۈجەيرە يوللىرىنى بايقىيالايدىغانلىقىنى مۆلچەرلىدى. بۇ چۈشەنچىلەر بىر قاتار كېسەللىكلەرنى داۋالاشنىڭ تېخىمۇ ئۈنۈملۈك ئۇسۇللىرىنى تەرەققىي قىلدۇرۇشقا تۈرتكە بولۇشى مۇمكىن.

پايدىلىنىش ماتېرىيالى: يۇكى مورى قاتارلىقلار. ئىچكى سىگنال يوللىرى نىشانلىق ئاقسىل پارچىلىنىشىنى تەڭشەيدۇ. Nature Communications (2024). تولۇق ماقالە https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

بۇ مۇھىم تەتقىقات PROTAC نىڭ داۋالاش قوللىنىشچانلىقىدىكى يوشۇرۇن كۈچىنى تەكىتلەيدۇ ھەمدە نىشانلىق ئاقسىل پارچىلىنىشىنىڭ ئۈنۈمىنى ئاشۇرۇش ئۈچۈن ھۈجەيرە سىگنال يوللىرىنى چۈشىنىشنىڭ مۇھىملىقىنى ئوتتۇرىغا قويدى.