Kupititsa patsogolo Kugwira Ntchito kwa PROTAC: Kafukufuku Woyambitsa Chidwi

Kugwiritsa ntchito zinthu zochepetsa mamolekyulu ang'onoang'ono, monga PROTACs (PROteolysis TARgeting Chimeras), ndi njira yatsopano yochiritsira poyambitsa kuwonongeka mwachangu kwa mapuloteni omwe amayambitsa matenda. Njira imeneyi imapereka njira yatsopano yochiritsira matenda osiyanasiyana, kuphatikizapo khansa.

Kupita patsogolo kwakukulu m'munda uno kunasindikizidwa posachedwapa mu magazini ya Nature Communications pa Julayi 2. Kafukufukuyu, wotsogozedwa ndi gulu la ofufuza, adapeza njira zingapo zolumikizirana ndi ma cell zomwe zimawongolera kuwonongeka kwa mapuloteni ofunikira monga BRD4, BRD2/3, ndi CDK9 pogwiritsa ntchito ma PROTAC.

Kuti adziwe momwe njira zimenezi zimakhudzira kuwonongeka kwa mapuloteni, ofufuzawo adafufuza kusintha kwa kuwonongeka kwa BRD4 pakakhala kapena kusakhalapo kwa MZ1, BRD4 PROTAC yochokera ku CRL2VHL. Zomwe zapezekazi zikusonyeza kuti njira zosiyanasiyana zamkati mwa maselo zitha kuletsa kuwonongeka kwa BRD4, komwe kumatha kuthetsedwa ndi zoletsa zinazake.

Zomwe Zapezeka: Ofufuzawo adatsimikizira mankhwala angapo ngati othandizira kuwonongeka kwa maselo, kuphatikizapo PDD00017273 (choletsa PARG), GSK2606414 (choletsa PERK), ndi luminespib (choletsa HSP90). Zotsatirazi zikuwonetsa kuti njira zingapo zamkati mwa maselo zimakhudza momwe kuwonongeka kwa mapuloteni kumagwirira ntchito pazigawo zosiyanasiyana.

Mu maselo a HeLa, zinaonedwa kuti kuletsa kwa PARG ndi PDD kungathandize kwambiri kuwonongeka kwa BRD4 ndi BRD2/3 koma osati kwa MEK1/2 kapena ERα. Kusanthula kwina kunawonetsa kuti kuletsa kwa PARG kumalimbikitsa kupangidwa kwa BRD4-MZ1-CRL2VHL ternary complex ndi K29/K48-linked ubiquitination, motero kumathandiza njira yowononga. Kuphatikiza apo, kuletsa kwa HSP90 kunapezeka kuti kumawonjezera kuwonongeka kwa BRD4 pambuyo pa ubiquitination.

Chidziwitso cha Makina: Kafukufukuyu adafufuza njira zomwe zimayambitsa zotsatirazi, ndipo adapeza kuti zoletsa za PERK ndi HSP90 ndi njira zazikulu zomwe zimakhudza kuwonongeka kwa mapuloteni kudzera mu dongosolo la ubiquitin-proteasome. Zoletsa izi zimasintha magawo osiyanasiyana pakuwonongeka komwe kumachitika chifukwa cha mankhwala.

Komanso, ofufuzawo adafufuza ngati zowonjezerera za PROTAC zitha kukulitsa mphamvu ya zowononga mphamvu. SIM1, PROTAC yopangidwa posachedwapa, yawonetsedwa kuti imayambitsa bwino kwambiri kupangika kwa BRD-PROTAC-CRL2VHL complex ndikuwononga BRD4 ndi BRD2/3. Kuphatikiza SIM1 ndi PDD kapena GSK kunapangitsa kuti maselo afe bwino kuposa kugwiritsa ntchito SIM1 yokha.

Kafukufukuyu adapezanso kuti kuletsa PARG kungawononge mapuloteni a banja la BRD komanso CDK9, zomwe zikusonyeza kuti izi zingagwiritsidwe ntchito kwambiri.

Zotsatira Zamtsogolo: Olemba kafukufukuyu akuyembekeza kuti kufufuza kwina kudzazindikira njira zina za maselo zomwe zimathandiza kumvetsetsa njira zowonongera mapuloteni. Kuzindikira kumeneku kungapangitse kuti pakhale njira zothandiza kwambiri zochiritsira matenda osiyanasiyana.

Buku lothandizira: Yuki Mori ndi ena. Njira zolumikizirana zamkati zimawongolera kuwonongeka kwa mapuloteni omwe akufunidwa. Nature Communications (2024). Nkhani yonse https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Kafukufuku wopambanayu akugogomezera kuthekera kwa ma PROTAC pakugwiritsa ntchito mankhwala ndipo akugogomezera kufunika komvetsetsa njira zolumikizirana ndi ma cell kuti apititse patsogolo kugwira ntchito bwino kwa kuwonongeka kwa mapuloteni omwe akufunidwa.