ការបង្កើនប្រសិទ្ធភាពនៃ PROTAC៖ ការសិក្សាដ៏ថ្មីស្រឡាងមួយ

ការប្រើប្រាស់សារធាតុបំបែកម៉ូលេគុលតូចៗ ដូចជា PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras) តំណាងឱ្យយុទ្ធសាស្ត្រព្យាបាលថ្មីមួយ ដោយបង្កើតការបំបែកយ៉ាងឆាប់រហ័សនៃប្រូតេអ៊ីនបង្កជំងឺ។ វិធីសាស្រ្តនេះផ្តល់នូវទិសដៅថ្មីដ៏ជោគជ័យសម្រាប់ការព្យាបាលជំងឺផ្សេងៗ រួមទាំងជំងឺមហារីកផងដែរ។

ការរីកចម្រើនគួរឱ្យកត់សម្គាល់មួយនៅក្នុងវិស័យនេះត្រូវបានបោះពុម្ពផ្សាយថ្មីៗនេះនៅក្នុងទិនានុប្បវត្តិ Nature Communications នៅថ្ងៃទី 2 ខែកក្កដា។ ការសិក្សានេះដឹកនាំដោយក្រុមអ្នកស្រាវជ្រាវ បានកំណត់អត្តសញ្ញាណផ្លូវសញ្ញាកោសិកាជាច្រើនដែលគ្រប់គ្រងការរិចរិលគោលដៅនៃប្រូតេអ៊ីនសំខាន់ៗដូចជា BRD4, BRD2/3 និង CDK9 ដោយប្រើ PROTACs។

ដើម្បីកំណត់ពីរបៀបដែលផ្លូវខាងក្នុងទាំងនេះប៉ះពាល់ដល់ការរិចរិលប្រូតេអ៊ីន អ្នកស្រាវជ្រាវបានត្រួតពិនិត្យមើលការផ្លាស់ប្តូរនៃការរិចរិល BRD4 នៅក្នុងវត្តមាន ឬអវត្តមាននៃ MZ1 ដែលជា BRD4 PROTAC ដែលមានមូលដ្ឋានលើ CRL2VHL។ ការរកឃើញនេះបានបង្ហាញថា ផ្លូវកោសិកាខាងក្នុងផ្សេងៗអាចរារាំងការរិចរិលដែលកំណត់គោលដៅ BRD4 ដោយឯកឯង ដែលអាចត្រូវបានទប់ទល់ដោយសារធាតុទប់ស្កាត់ជាក់លាក់។

ការរកឃើញសំខាន់ៗ៖ ក្រុមអ្នកស្រាវជ្រាវបានផ្ទៀងផ្ទាត់សមាសធាតុជាច្រើនថាជាសារធាតុជំរុញការរិចរិល រួមទាំង PDD00017273 (សារធាតុទប់ស្កាត់ PARG), GSK2606414 (សារធាតុទប់ស្កាត់ PERK) និង luminespib (សារធាតុទប់ស្កាត់ HSP90)។ លទ្ធផលទាំងនេះបង្ហាញថា ផ្លូវកោសិកាខាងក្នុងច្រើនប៉ះពាល់ដល់ប្រសិទ្ធភាពនៃការរិចរិលប្រូតេអ៊ីននៅជំហានផ្សេងៗគ្នា។

នៅក្នុងកោសិកា HeLa គេសង្កេតឃើញថា ការរារាំង PARG ដោយ PDD អាចបង្កើនការរិចរិលគោលដៅនៃ BRD4 និង BRD2/3 យ៉ាងសំខាន់ ប៉ុន្តែមិនមែន MEK1/2 ឬ ERα ទេ។ ការវិភាគបន្ថែមបានបង្ហាញថា ការរារាំង PARG ជំរុញការបង្កើតស្មុគស្មាញបីប្រភេទ BRD4-MZ1-CRL2VHL និង ubiquitination ដែលភ្ជាប់ជាមួយ K29/K48 ដោយហេតុនេះជួយសម្រួលដល់ដំណើរការរិចរិល។ លើសពីនេះ ការរារាំង HSP90 ត្រូវបានគេរកឃើញថាបង្កើនការរិចរិល BRD4 បន្ទាប់ពីការ ubiquitination។

ការយល់ដឹងអំពីយន្តការ៖ ការសិក្សានេះបានស្វែងយល់ពីយន្តការដែលនៅពីក្រោយឥទ្ធិពលទាំងនេះ ដោយបង្ហាញថាសារធាតុទប់ស្កាត់ PERK និង HSP90 គឺជាផ្លូវចម្បងដែលជះឥទ្ធិពលដល់ការរិចរិលប្រូតេអ៊ីនតាមរយៈប្រព័ន្ធ ubiquitin-proteasome។ សារធាតុទប់ស្កាត់ទាំងនេះកែប្រែជំហានផ្សេងៗគ្នានៅក្នុងដំណើរការរិចរិលដែលបង្កឡើងដោយសមាសធាតុគីមី។

លើសពីនេះ អ្នកស្រាវជ្រាវបានស៊ើបអង្កេតថាតើសារធាតុជំរុញ PROTAC អាចជំរុញប្រសិទ្ធភាពនៃសារធាតុបំបែកដ៏មានឥទ្ធិពលបានដែរឬទេ។ SIM1 ដែលជា PROTAC ត្រីវ៉ាឡង់ដែលទើបបង្កើតថ្មី ត្រូវបានបង្ហាញថាជំរុញការបង្កើតស្មុគស្មាញ BRD-PROTAC-CRL2VHL និងការបំបែកជាបន្តបន្ទាប់នៃ BRD4 និង BRD2/3។ ការរួមបញ្ចូលគ្នារវាង SIM1 និង PDD ឬ GSK បាននាំឱ្យមានការស្លាប់កោសិកាប្រកបដោយប្រសិទ្ធភាពជាងការប្រើ SIM1 តែម្នាក់ឯង។

ការសិក្សានេះក៏បានរកឃើញផងដែរថា ការរារាំង PARG អាចបំផ្លាញមិនត្រឹមតែប្រូតេអ៊ីនគ្រួសារ BRD ប៉ុណ្ណោះទេ ប៉ុន្តែថែមទាំង CDK9 ទៀតផង ដែលបង្ហាញពីការអនុវត្តកាន់តែទូលំទូលាយនៃការរកឃើញទាំងនេះ។

ផលប៉ះពាល់នាពេលអនាគត៖ អ្នកនិពន្ធនៃការសិក្សានេះរំពឹងថា ការត្រួតពិនិត្យបន្ថែមទៀតនឹងកំណត់អត្តសញ្ញាណផ្លូវកោសិកាបន្ថែមដែលរួមចំណែកដល់ការយល់ដឹងអំពីយន្តការរិចរិលប្រូតេអ៊ីនគោលដៅ។ ការយល់ដឹងទាំងនេះអាចនាំឱ្យមានការអភិវឌ្ឍយុទ្ធសាស្ត្រព្យាបាលដែលមានប្រសិទ្ធភាពជាងមុនសម្រាប់ជំងឺមួយចំនួន។

ឯកសារយោង៖ Yuki Mori និង​អ្នក​ដទៃ។ ផ្លូវ​សញ្ញា​ខាងក្នុង​កែប្រែ​ការ​រិចរិល​ប្រូតេអ៊ីន​គោលដៅ។ Nature Communications (2024)។ អត្ថបទ​ពេញលេញ https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

ការសិក្សាដ៏លេចធ្លោនេះគូសបញ្ជាក់ពីសក្តានុពលរបស់ PROTACs ក្នុងការអនុវត្តព្យាបាល និងបង្ហាញពីសារៈសំខាន់នៃការយល់ដឹងអំពីផ្លូវសញ្ញាកោសិកា ដើម្បីបង្កើនប្រសិទ្ធភាពនៃការរិចរិលប្រូតេអ៊ីនគោលដៅ។