د پروټاک د اغیزمنتوب لوړول: یوه مهمه څیړنه
د کوچنیو مالیکولونو تخریب کونکو کارول، لکه PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras)، د ناروغۍ رامینځته کونکي پروټینونو د چټک تخریب په هڅولو سره د درملنې یوه نوې ستراتیژي استازیتوب کوي. دا طریقه د مختلفو ناروغیو درملنې لپاره یو امید لرونکی نوی لار وړاندې کوي، پشمول د سرطان.
په دې برخه کې یو مهم پرمختګ په دې وروستیو کې د جولای په دویمه نیټه د نیچر کمیونیکیشنز په ژورنال کې خپور شو. دې څیړنې، چې د څیړونکو د یوې ډلې په مشرۍ ترسره شوه، د حجرو د سیګنال کولو څو لارې په ګوته کړې چې د PROTACs په کارولو سره د کلیدي پروټینونو لکه BRD4، BRD2/3، او CDK9 هدفمند تخریب تنظیموي.
د دې لپاره چې معلومه شي چې دا داخلي لارې څنګه د پروټین تخریب اغیزه کوي، څیړونکو د MZ1 په شتون یا نشتوالي کې د BRD4 تخریب کې د بدلونونو لپاره معاینه وکړه، چې د CRL2VHL پر بنسټ BRD4 PROTAC دی. موندنو ښودلې چې مختلف داخلي حجروي لارې ممکن په ناڅاپي ډول د BRD4 په نښه شوي تخریب مخه ونیسي، کوم چې د ځانګړو مخنیوی کونکو لخوا مخنیوی کیدی شي.
مهمې موندنې: څېړونکو څو مرکبات د تخریب زیاتونکي په توګه تایید کړل، په شمول د PDD00017273 (د PARG مخنیوی کوونکی)، GSK2606414 (د PERK مخنیوی کوونکی)، او luminespib (د HSP90 مخنیوی کوونکی). دا پایلې ښیي چې ډیری داخلي حجروي لارې په مختلفو مرحلو کې د پروټین تخریب اغیزمنتوب اغیزه کوي.
په HeLa حجرو کې، دا لیدل شوي چې د PDD لخوا د PARG مخنیوی کولی شي د BRD4 او BRD2/3 هدفمند تخریب د پام وړ لوړ کړي مګر د MEK1/2 یا ERα نه. نور تحلیل څرګنده کړه چې د PARG مخنیوی د BRD4-MZ1-CRL2VHL ټرنري کمپلیکس او K29/K48 سره تړلي ubiquitination جوړښت ته وده ورکوي، په دې توګه د تخریب پروسه اسانه کوي. برسیره پردې، د HSP90 مخنیوی وموندل شو چې د ubiquitination وروسته BRD4 تخریب ته وده ورکوي.
میخانیکي بصیرت: دې څېړنې د دې اغیزو لاندې میکانیزمونه وپلټل، او څرګنده یې کړه چې PERK او HSP90 مخنیوی کونکي د ubiquitin-proteasome سیسټم له لارې د پروټین تخریب اغیزمن کولو لومړني لارې دي. دا مخنیوی کونکي د کیمیاوي مرکباتو لخوا رامینځته شوي تخریب پروسې کې مختلف مرحلې تعدیلوي.
سربېره پردې، څېړونکو څېړنه وکړه چې ایا د PROTAC لوړونکي کولی شي د قوي تخریب کونکو موثریت لوړ کړي. SIM1، چې په دې وروستیو کې رامینځته شوی درې اړخیز PROTAC دی، د BRD-PROTAC-CRL2VHL کمپلیکس جوړولو او د BRD4 او BRD2/3 وروسته تخریب ته په ډیر مؤثره توګه هڅولو لپاره ښودل شوی. د PDD یا GSK سره د SIM1 یوځای کول د SIM1 یوازې کارولو په پرتله د حجرو مړینې ډیر اغیزمن پایله درلوده.
مطالعې دا هم وموندله چې د PARG مخنیوی کولی شي په مؤثره توګه نه یوازې د BRD کورنۍ پروټینونه بلکې CDK9 هم خراب کړي، چې د دې موندنو پراخه تطبیق وړاندیز کوي.
راتلونکې اغیزې: د مطالعې لیکوالان تمه لري چې نور سکرینینګونه به اضافي حجروي لارې وپیژني چې د هدف لرونکي پروټین تخریب میکانیزمونو په پوهیدو کې مرسته کوي. دا بصیرت کولی شي د یو لړ ناروغیو لپاره د ډیرو اغیزمنو درملنې ستراتیژیو پراختیا لامل شي.
حواله: یوکي موري او نور. د داخلي سیګنال کولو لارې د هدف لرونکي پروټین تخریب تعدیلوي. د طبیعت مخابرات (۲۰۲۴). بشپړه مقاله https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
دا پرمختګ لرونکې مطالعه د درملنې په غوښتنلیکونو کې د PROTACs وړتیا په ګوته کوي او د هدف شوي پروټین تخریب اغیزمنتوب لوړولو لپاره د حجروي سیګنالینګ لارو پوهیدو اهمیت روښانه کوي.