Повишаване на ефективността на PROTAC: Революционно проучване
Използването на малки молекулни разграждащи вещества, като PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras), представлява нова терапевтична стратегия чрез индуциране на бързото разграждане на болестотворните протеини. Този подход предлага обещаваща нова насока за лечение на различни заболявания, включително рак.
Значителен напредък в тази област беше публикуван наскоро в списанието Nature Communications на 2 юли. Проучването, ръководено от екип от изследователи, идентифицира няколко клетъчни сигнални пътя, които регулират целенасоченото разграждане на ключови протеини като BRD4, BRD2/3 и CDK9, използвайки PROTACs.
За да определят как тези присъщи пътища влияят върху разграждането на протеините, изследователите са изследвали за промени в разграждането на BRD4 в присъствието или отсъствието на MZ1, BRD4 PROTAC, базиран на CRL2VHL. Резултатите показват, че различни присъщи клетъчни пътища могат спонтанно да инхибират разграждането, насочено към BRD4, което може да бъде противодействано от специфични инхибитори.
Ключови констатации: Изследователите са валидирали няколко съединения като подобрители на разграждането, включително PDD00017273 (инхибитор на PARG), GSK2606414 (инхибитор на PERK) и луминеспиб (инхибитор на HSP90). Тези резултати показват, че множество присъщи клетъчни пътища влияят върху ефективността на разграждането на протеините на различни етапи.
В HeLa клетки беше наблюдавано, че инхибирането на PARG чрез PDD може значително да подобри целенасоченото разграждане на BRD4 и BRD2/3, но не и на MEK1/2 или ERα. По-нататъшен анализ разкри, че инхибирането на PARG насърчава образуването на тройния комплекс BRD4-MZ1-CRL2VHL и K29/K48-свързано убиквитиниране, като по този начин улеснява процеса на разграждане. Освен това беше установено, че инхибирането на HSP90 усилва разграждането на BRD4 след убиквитиниране.
Механистични прозрения: Проучването изследва механизмите, лежащи в основата на тези ефекти, разкривайки, че инхибиторите на PERK и HSP90 са основни пътища, влияещи върху разграждането на протеините чрез убиквитин-протеазомната система. Тези инхибитори модулират различни етапи в процеса на разграждане, индуциран от химични съединения.
Освен това, изследователите са изследвали дали PROTAC енхансерите могат да повишат ефективността на мощните деградатори. SIM1, наскоро разработен тривалентен PROTAC, е показал, че по-ефективно индуцира образуването на BRD-PROTAC-CRL2VHL комплекса и последващото разграждане на BRD4 и BRD2/3. Комбинирането на SIM1 с PDD или GSK води до по-ефективна клетъчна смърт, отколкото използването само на SIM1.
Проучването също така установи, че инхибирането на PARG може ефективно да разгради не само протеините от семейството BRD, но и CDK9, което предполага по-широка приложимост на тези открития.
Бъдещи последици: Авторите на изследването очакват, че по-нататъшни изследвания ще идентифицират допълнителни клетъчни пътища, които допринасят за разбирането на механизмите на целенасочено разграждане на протеини. Тези прозрения биха могли да доведат до разработването на по-ефективни терапевтични стратегии за редица заболявания.
Референция: Юки Мори и др. Вътрешните сигнални пътища модулират целенасоченото разграждане на протеини. Nature Communications (2024). пълната статия https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Това революционно проучване подчертава потенциала на PROTAC в терапевтичните приложения и подчертава важността на разбирането на клетъчните сигнални пътища за повишаване на ефективността на целенасоченото разграждане на протеини.