ການເພີ່ມປະສິດທິພາບຂອງ PROTAC: ການສຶກສາທີ່ທັນສະໄໝ

ການນໍາໃຊ້ຕົວຍ່ອຍສະຫຼາຍໂມເລກຸນຂະໜາດນ້ອຍ ເຊັ່ນ PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras) ເປັນຕົວແທນຂອງຍຸດທະສາດການປິ່ນປົວແບບໃໝ່ ໂດຍການກະຕຸ້ນການຍ່ອຍສະຫຼາຍຢ່າງໄວວາຂອງໂປຣຕີນທີ່ເຮັດໃຫ້ເກີດພະຍາດ. ວິທີການນີ້ສະເໜີທິດທາງໃໝ່ທີ່ມີຄວາມຫວັງສຳລັບການປິ່ນປົວພະຍາດຕ່າງໆ ລວມທັງມະເຮັງ.

ຄວາມກ້າວໜ້າທີ່ສຳຄັນໃນຂົງເຂດນີ້ໄດ້ຖືກຕີພິມໃນວາລະສານ Nature Communications ໃນວັນທີ 2 ກໍລະກົດ. ການສຶກສາດັ່ງກ່າວ, ນຳໂດຍທີມນັກຄົ້ນຄວ້າ, ໄດ້ກຳນົດເສັ້ນທາງສັນຍານຂອງເຊວຫຼາຍໆເສັ້ນທີ່ຄວບຄຸມການເຊື່ອມໂຊມຂອງໂປຣຕີນທີ່ສຳຄັນເຊັ່ນ BRD4, BRD2/3, ແລະ CDK9 ໂດຍໃຊ້ PROTACs.

ເພື່ອກຳນົດວ່າເສັ້ນທາງພາຍໃນເຫຼົ່ານີ້ມີຜົນກະທົບຕໍ່ການເສື່ອມສະພາບຂອງໂປຣຕີນແນວໃດ, ນັກວິໄຈໄດ້ກວດສອບການປ່ຽນແປງຂອງການເສື່ອມສະພາບຂອງ BRD4 ໃນເວລາທີ່ມີ ຫຼື ບໍ່ມີ MZ1, ເຊິ່ງເປັນ BRD4 PROTAC ທີ່ອີງໃສ່ CRL2VHL. ການຄົ້ນພົບຊີ້ໃຫ້ເຫັນວ່າເສັ້ນທາງພາຍໃນຈຸລັງຕ່າງໆອາດຈະຍັບຍັ້ງການເສື່ອມສະພາບທີ່ແນໃສ່ BRD4 ໂດຍອັດຕະໂນມັດ, ເຊິ່ງສາມາດຕ້ານໄດ້ໂດຍຕົວຍັບຍັ້ງສະເພາະ.

ການຄົ້ນພົບທີ່ສຳຄັນ: ນັກຄົ້ນຄວ້າໄດ້ກວດສອບສານປະກອບຫຼາຍຊະນິດວ່າເປັນຕົວເສີມການເສື່ອມສະພາບ, ລວມທັງ PDD00017273 (ຕົວຍັບຍັ້ງ PARG), GSK2606414 (ຕົວຍັບຍັ້ງ PERK), ແລະ luminespib (ຕົວຍັບຍັ້ງ HSP90). ຜົນໄດ້ຮັບເຫຼົ່ານີ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າເສັ້ນທາງຈຸລັງພາຍໃນຫຼາຍເສັ້ນທາງມີຜົນກະທົບຕໍ່ປະສິດທິພາບຂອງການເສື່ອມສະພາບຂອງໂປຣຕີນໃນຂັ້ນຕອນຕ່າງໆ.

ໃນຈຸລັງ HeLa, ມັນໄດ້ຖືກສັງເກດເຫັນວ່າການຍັບຍັ້ງ PARG ໂດຍ PDD ສາມາດເສີມຂະຫຍາຍການເສື່ອມສະພາບເປົ້າໝາຍຂອງ BRD4 ແລະ BRD2/3 ຢ່າງຫຼວງຫຼາຍ ແຕ່ບໍ່ແມ່ນຂອງ MEK1/2 ຫຼື ERα. ການວິເຄາະຕື່ມອີກໄດ້ເປີດເຜີຍວ່າການຍັບຍັ້ງ PARG ສົ່ງເສີມການສ້າງສະລັບສັບຊ້ອນ ternary BRD4-MZ1-CRL2VHL ແລະ ubiquitination ທີ່ເຊື່ອມໂຍງກັບ K29/K48, ດັ່ງນັ້ນຈຶ່ງອໍານວຍຄວາມສະດວກໃນຂະບວນການເສື່ອມສະພາບ. ນອກຈາກນັ້ນ, ການຍັບຍັ້ງ HSP90 ໄດ້ຖືກພົບເຫັນວ່າເສີມຂະຫຍາຍການເສື່ອມສະພາບ BRD4 ຫຼັງຈາກການ ubiquitination.

ຄວາມເຂົ້າໃຈກ່ຽວກັບກົນໄກ: ການສຶກສາໄດ້ຄົ້ນຄວ້າກົນໄກທີ່ຢູ່ເບື້ອງຫຼັງຜົນກະທົບເຫຼົ່ານີ້, ໂດຍເປີດເຜີຍວ່າຕົວຍັບຍັ້ງ PERK ແລະ HSP90 ແມ່ນເສັ້ນທາງຫຼັກທີ່ມີອິດທິພົນຕໍ່ການເສື່ອມສະພາບຂອງໂປຣຕີນຜ່ານລະບົບ ubiquitin-proteasome. ຕົວຍັບຍັ້ງເຫຼົ່ານີ້ປັບປ່ຽນຂັ້ນຕອນຕ່າງໆໃນຂະບວນການເສື່ອມສະພາບທີ່ເກີດຈາກທາດປະສົມທາງເຄມີ.

ຍິ່ງໄປກວ່ານັ້ນ, ນັກວິໄຈໄດ້ສືບສວນວ່າຕົວເສີມ PROTAC ສາມາດເພີ່ມປະສິດທິພາບຂອງຕົວຍ່ອຍສະຫຼາຍທີ່ມີປະສິດທິພາບໄດ້ຫຼືບໍ່. SIM1, ເຊິ່ງເປັນ PROTAC ຊະນິດ trivalent ທີ່ພັດທະນາຂຶ້ນເມື່ອບໍ່ດົນມານີ້, ໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າສາມາດກະຕຸ້ນການສ້າງສະລັບສັບຊ້ອນ BRD-PROTAC-CRL2VHL ແລະ ການຍ່ອຍສະຫຼາຍຂອງ BRD4 ແລະ BRD2/3 ຕໍ່ມາໄດ້ຢ່າງມີປະສິດທິພາບຫຼາຍກວ່າ. ການລວມ SIM1 ກັບ PDD ຫຼື GSK ເຮັດໃຫ້ເຊວຕາຍໄດ້ມີປະສິດທິພາບຫຼາຍກວ່າການໃຊ້ SIM1 ຢ່າງດຽວ.

ການສຶກສາຍັງພົບວ່າການຍັບຍັ້ງ PARG ສາມາດທຳລາຍບໍ່ພຽງແຕ່ໂປຣຕີນໃນຄອບຄົວ BRD ເທົ່ານັ້ນແຕ່ຍັງຊ່ວຍຫຼຸດຜ່ອນ CDK9 ໄດ້ຢ່າງມີປະສິດທິພາບ, ເຊິ່ງຊີ້ໃຫ້ເຫັນເຖິງການນຳໃຊ້ການຄົ້ນພົບເຫຼົ່ານີ້ທີ່ກວ້າງຂວາງກວ່າເກົ່າ.

ຜົນສະທ້ອນໃນອະນາຄົດ: ຜູ້ຂຽນການສຶກສາຄາດຄະເນວ່າການກວດສຸຂະພາບຕື່ມອີກຈະລະບຸເສັ້ນທາງຈຸລັງເພີ່ມເຕີມທີ່ປະກອບສ່ວນເຂົ້າໃນຄວາມເຂົ້າໃຈກ່ຽວກັບກົນໄກການເສື່ອມສະພາບຂອງໂປຣຕີນເປົ້າໝາຍ. ຄວາມເຂົ້າໃຈເຫຼົ່ານີ້ສາມາດນໍາໄປສູ່ການພັດທະນາຍຸດທະສາດການປິ່ນປົວທີ່ມີປະສິດທິພາບຫຼາຍຂຶ້ນສໍາລັບພະຍາດຕ່າງໆ.

ເອກະສານອ້າງອີງ: ຢູກິ ໂມຣິ ແລະ ອື່ນໆ. ເສັ້ນທາງສັນຍານພາຍໃນປັບປ່ຽນການເສື່ອມສະພາບຂອງໂປຣຕີນເປົ້າໝາຍ. Nature Communications (2024). ບົດຄວາມເຕັມ https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

ການສຶກສາທີ່ກ້າວໜ້ານີ້ເນັ້ນໜັກເຖິງທ່າແຮງຂອງ PROTACs ໃນການນຳໃຊ້ການປິ່ນປົວ ແລະ ເນັ້ນໜັກເຖິງຄວາມສຳຄັນຂອງການເຂົ້າໃຈເສັ້ນທາງສັນຍານຂອງເຊວເພື່ອເສີມຂະຫຍາຍປະສິດທິພາບຂອງການເຊື່ອມໂຊມຂອງໂປຣຕີນເປົ້າໝາຍ.