PROTAC ਦੀ ਪ੍ਰਭਾਵਸ਼ੀਲਤਾ ਨੂੰ ਵਧਾਉਣਾ: ਇੱਕ ਮਹੱਤਵਪੂਰਨ ਅਧਿਐਨ

ਛੋਟੇ ਅਣੂ ਡੀਗ੍ਰੇਡਰਾਂ, ਜਿਵੇਂ ਕਿ PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras) ਦੀ ਵਰਤੋਂ, ਬਿਮਾਰੀ ਪੈਦਾ ਕਰਨ ਵਾਲੇ ਪ੍ਰੋਟੀਨ ਦੇ ਤੇਜ਼ੀ ਨਾਲ ਡਿਗ੍ਰੇਡੇਸ਼ਨ ਨੂੰ ਪ੍ਰੇਰਿਤ ਕਰਕੇ ਇੱਕ ਨਵੀਂ ਇਲਾਜ ਰਣਨੀਤੀ ਨੂੰ ਦਰਸਾਉਂਦੀ ਹੈ। ਇਹ ਪਹੁੰਚ ਕੈਂਸਰ ਸਮੇਤ ਵੱਖ-ਵੱਖ ਬਿਮਾਰੀਆਂ ਦੇ ਇਲਾਜ ਲਈ ਇੱਕ ਵਾਅਦਾ ਕਰਨ ਵਾਲੀ ਨਵੀਂ ਦਿਸ਼ਾ ਪ੍ਰਦਾਨ ਕਰਦੀ ਹੈ।

ਇਸ ਖੇਤਰ ਵਿੱਚ ਇੱਕ ਮਹੱਤਵਪੂਰਨ ਤਰੱਕੀ ਹਾਲ ਹੀ ਵਿੱਚ 2 ਜੁਲਾਈ ਨੂੰ ਜਰਨਲ ਨੇਚਰ ਕਮਿਊਨੀਕੇਸ਼ਨਜ਼ ਵਿੱਚ ਪ੍ਰਕਾਸ਼ਿਤ ਹੋਈ ਸੀ। ਖੋਜਕਰਤਾਵਾਂ ਦੀ ਇੱਕ ਟੀਮ ਦੀ ਅਗਵਾਈ ਵਿੱਚ ਕੀਤੇ ਗਏ ਇਸ ਅਧਿਐਨ ਨੇ ਕਈ ਸੈਲੂਲਰ ਸਿਗਨਲਿੰਗ ਮਾਰਗਾਂ ਦੀ ਪਛਾਣ ਕੀਤੀ ਹੈ ਜੋ PROTACs ਦੀ ਵਰਤੋਂ ਕਰਕੇ BRD4, BRD2/3, ਅਤੇ CDK9 ਵਰਗੇ ਮੁੱਖ ਪ੍ਰੋਟੀਨਾਂ ਦੇ ਨਿਸ਼ਾਨਾਬੱਧ ਡਿਗਰੇਡੇਸ਼ਨ ਨੂੰ ਨਿਯੰਤ੍ਰਿਤ ਕਰਦੇ ਹਨ।

ਇਹ ਨਿਰਧਾਰਤ ਕਰਨ ਲਈ ਕਿ ਇਹ ਅੰਦਰੂਨੀ ਰਸਤੇ ਪ੍ਰੋਟੀਨ ਦੇ ਵਿਗਾੜ ਨੂੰ ਕਿਵੇਂ ਪ੍ਰਭਾਵਤ ਕਰਦੇ ਹਨ, ਖੋਜਕਰਤਾਵਾਂ ਨੇ MZ1, ਇੱਕ CRL2VHL-ਅਧਾਰਤ BRD4 PROTAC ਦੀ ਮੌਜੂਦਗੀ ਜਾਂ ਗੈਰਹਾਜ਼ਰੀ ਵਿੱਚ BRD4 ਦੇ ਵਿਗਾੜ ਵਿੱਚ ਤਬਦੀਲੀਆਂ ਦੀ ਜਾਂਚ ਕੀਤੀ। ਖੋਜਾਂ ਨੇ ਸੰਕੇਤ ਦਿੱਤਾ ਕਿ ਵੱਖ-ਵੱਖ ਅੰਦਰੂਨੀ ਸੈਲੂਲਰ ਮਾਰਗ BRD4-ਨਿਸ਼ਾਨਾਬੱਧ ਵਿਗਾੜ ਨੂੰ ਆਪਣੇ ਆਪ ਰੋਕ ਸਕਦੇ ਹਨ, ਜਿਸਦਾ ਮੁਕਾਬਲਾ ਖਾਸ ਇਨਿਹਿਬਟਰਾਂ ਦੁਆਰਾ ਕੀਤਾ ਜਾ ਸਕਦਾ ਹੈ।

ਮੁੱਖ ਖੋਜਾਂ: ਖੋਜਕਰਤਾਵਾਂ ਨੇ ਕਈ ਮਿਸ਼ਰਣਾਂ ਨੂੰ ਡਿਗ੍ਰੇਡੇਸ਼ਨ ਵਧਾਉਣ ਵਾਲੇ ਵਜੋਂ ਪ੍ਰਮਾਣਿਤ ਕੀਤਾ, ਜਿਸ ਵਿੱਚ PDD00017273 (ਇੱਕ PARG ਇਨਿਹਿਬਟਰ), GSK2606414 (ਇੱਕ PERK ਇਨਿਹਿਬਟਰ), ਅਤੇ luminespib (ਇੱਕ HSP90 ਇਨਿਹਿਬਟਰ) ਸ਼ਾਮਲ ਹਨ। ਇਹ ਨਤੀਜੇ ਦਰਸਾਉਂਦੇ ਹਨ ਕਿ ਕਈ ਅੰਦਰੂਨੀ ਸੈਲੂਲਰ ਮਾਰਗ ਵੱਖ-ਵੱਖ ਪੜਾਵਾਂ 'ਤੇ ਪ੍ਰੋਟੀਨ ਡਿਗ੍ਰੇਡੇਸ਼ਨ ਦੀ ਪ੍ਰਭਾਵਸ਼ੀਲਤਾ ਨੂੰ ਪ੍ਰਭਾਵਤ ਕਰਦੇ ਹਨ।

HeLa ਸੈੱਲਾਂ ਵਿੱਚ, ਇਹ ਦੇਖਿਆ ਗਿਆ ਕਿ PDD ਦੁਆਰਾ PARG ਰੋਕ BRD4 ਅਤੇ BRD2/3 ਦੇ ਨਿਸ਼ਾਨਾਬੱਧ ਡਿਗ੍ਰੇਡੇਸ਼ਨ ਨੂੰ ਮਹੱਤਵਪੂਰਨ ਤੌਰ 'ਤੇ ਵਧਾ ਸਕਦੀ ਹੈ ਪਰ MEK1/2 ਜਾਂ ERα ਦੇ ਨਹੀਂ। ਹੋਰ ਵਿਸ਼ਲੇਸ਼ਣ ਤੋਂ ਪਤਾ ਲੱਗਾ ਕਿ PARG ਰੋਕ BRD4-MZ1-CRL2VHL ਟਰਨਰੀ ਕੰਪਲੈਕਸ ਅਤੇ K29/K48-ਲਿੰਕਡ ਯੂਬੀਕੁਇਟੀਨੇਸ਼ਨ ਦੇ ਗਠਨ ਨੂੰ ਉਤਸ਼ਾਹਿਤ ਕਰਦੀ ਹੈ, ਜਿਸ ਨਾਲ ਡੀਗ੍ਰੇਡੇਸ਼ਨ ਪ੍ਰਕਿਰਿਆ ਨੂੰ ਸੁਵਿਧਾਜਨਕ ਬਣਾਇਆ ਜਾਂਦਾ ਹੈ। ਇਸ ਤੋਂ ਇਲਾਵਾ, HSP90 ਰੋਕ ਨੂੰ BRD4 ਡੀਗ੍ਰੇਡੇਸ਼ਨ ਪੋਸਟ-ਯੂਬੀਕੁਇਟੀਨੇਸ਼ਨ ਨੂੰ ਵਧਾਉਣ ਲਈ ਪਾਇਆ ਗਿਆ।

ਮਕੈਨਿਸਟਿਕ ਇਨਸਾਈਟਸ: ਅਧਿਐਨ ਨੇ ਇਹਨਾਂ ਪ੍ਰਭਾਵਾਂ ਦੇ ਅੰਤਰੀਵ ਵਿਧੀਆਂ ਦੀ ਪੜਚੋਲ ਕੀਤੀ, ਇਹ ਖੁਲਾਸਾ ਕੀਤਾ ਕਿ PERK ਅਤੇ HSP90 ਇਨਿਹਿਬਟਰ ਯੂਬੀਕਿਟਿਨ-ਪ੍ਰੋਟੀਸੋਮ ਸਿਸਟਮ ਰਾਹੀਂ ਪ੍ਰੋਟੀਨ ਡਿਗ੍ਰੇਡੇਸ਼ਨ ਨੂੰ ਪ੍ਰਭਾਵਿਤ ਕਰਨ ਵਾਲੇ ਮੁੱਖ ਰਸਤੇ ਹਨ। ਇਹ ਇਨਿਹਿਬਟਰ ਰਸਾਇਣਕ ਮਿਸ਼ਰਣਾਂ ਦੁਆਰਾ ਪ੍ਰੇਰਿਤ ਡਿਗ੍ਰੇਡੇਸ਼ਨ ਪ੍ਰਕਿਰਿਆ ਵਿੱਚ ਵੱਖ-ਵੱਖ ਪੜਾਵਾਂ ਨੂੰ ਸੰਚਾਲਿਤ ਕਰਦੇ ਹਨ।

ਇਸ ਤੋਂ ਇਲਾਵਾ, ਖੋਜਕਰਤਾਵਾਂ ਨੇ ਜਾਂਚ ਕੀਤੀ ਕਿ ਕੀ PROTAC ਵਧਾਉਣ ਵਾਲੇ ਸ਼ਕਤੀਸ਼ਾਲੀ ਡੀਗ੍ਰੇਡਰਾਂ ਦੀ ਕੁਸ਼ਲਤਾ ਨੂੰ ਵਧਾ ਸਕਦੇ ਹਨ। SIM1, ਇੱਕ ਹਾਲ ਹੀ ਵਿੱਚ ਵਿਕਸਤ ਟ੍ਰਾਈਵੈਲੈਂਟ PROTAC, ਨੂੰ BRD-PROTAC-CRL2VHL ਕੰਪਲੈਕਸ ਦੇ ਗਠਨ ਅਤੇ BRD4 ਅਤੇ BRD2/3 ਦੇ ਬਾਅਦ ਦੇ ਡਿਗ੍ਰੇਡੇਸ਼ਨ ਨੂੰ ਵਧੇਰੇ ਪ੍ਰਭਾਵਸ਼ਾਲੀ ਢੰਗ ਨਾਲ ਪ੍ਰੇਰਿਤ ਕਰਨ ਲਈ ਦਿਖਾਇਆ ਗਿਆ ਹੈ। SIM1 ਨੂੰ PDD ਜਾਂ GSK ਨਾਲ ਜੋੜਨ ਦੇ ਨਤੀਜੇ ਵਜੋਂ ਇਕੱਲੇ SIM1 ਦੀ ਵਰਤੋਂ ਕਰਨ ਨਾਲੋਂ ਵਧੇਰੇ ਕੁਸ਼ਲ ਸੈੱਲ ਮੌਤ ਹੋਈ।

ਅਧਿਐਨ ਨੇ ਇਹ ਵੀ ਪਾਇਆ ਕਿ PARG ਰੋਕਥਾਮ ਨਾ ਸਿਰਫ਼ BRD ਪਰਿਵਾਰ ਦੇ ਪ੍ਰੋਟੀਨ ਨੂੰ, ਸਗੋਂ CDK9 ਨੂੰ ਵੀ ਪ੍ਰਭਾਵਸ਼ਾਲੀ ਢੰਗ ਨਾਲ ਘਟਾ ਸਕਦੀ ਹੈ, ਜੋ ਇਹਨਾਂ ਖੋਜਾਂ ਦੀ ਵਿਆਪਕ ਵਰਤੋਂਯੋਗਤਾ ਦਾ ਸੁਝਾਅ ਦਿੰਦੀ ਹੈ।

ਭਵਿੱਖ ਦੇ ਪ੍ਰਭਾਵ: ਅਧਿਐਨ ਦੇ ਲੇਖਕਾਂ ਦਾ ਅਨੁਮਾਨ ਹੈ ਕਿ ਹੋਰ ਸਕ੍ਰੀਨਿੰਗਾਂ ਵਾਧੂ ਸੈਲੂਲਰ ਮਾਰਗਾਂ ਦੀ ਪਛਾਣ ਕਰਨਗੀਆਂ ਜੋ ਨਿਸ਼ਾਨਾ ਪ੍ਰੋਟੀਨ ਡਿਗਰੇਡੇਸ਼ਨ ਵਿਧੀਆਂ ਦੀ ਸਮਝ ਵਿੱਚ ਯੋਗਦਾਨ ਪਾਉਂਦੀਆਂ ਹਨ। ਇਹ ਸੂਝ-ਬੂਝ ਕਈ ਬਿਮਾਰੀਆਂ ਲਈ ਵਧੇਰੇ ਪ੍ਰਭਾਵਸ਼ਾਲੀ ਇਲਾਜ ਰਣਨੀਤੀਆਂ ਦੇ ਵਿਕਾਸ ਵੱਲ ਲੈ ਜਾ ਸਕਦੀ ਹੈ।

ਹਵਾਲਾ: ਯੂਕੀ ਮੋਰੀ ਅਤੇ ਹੋਰ। ਅੰਦਰੂਨੀ ਸਿਗਨਲਿੰਗ ਮਾਰਗ ਨਿਸ਼ਾਨਾ ਪ੍ਰੋਟੀਨ ਡਿਗਰੇਡੇਸ਼ਨ ਨੂੰ ਸੰਚਾਲਿਤ ਕਰਦੇ ਹਨ। ਨੇਚਰ ਕਮਿਊਨੀਕੇਸ਼ਨਜ਼ (2024)। ਪੂਰਾ ਲੇਖ https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

ਇਹ ਸਫਲਤਾਪੂਰਵਕ ਅਧਿਐਨ ਇਲਾਜ ਸੰਬੰਧੀ ਐਪਲੀਕੇਸ਼ਨਾਂ ਵਿੱਚ PROTACs ਦੀ ਸੰਭਾਵਨਾ ਨੂੰ ਦਰਸਾਉਂਦਾ ਹੈ ਅਤੇ ਨਿਸ਼ਾਨਾ ਪ੍ਰੋਟੀਨ ਡਿਗਰੇਡੇਸ਼ਨ ਦੀ ਪ੍ਰਭਾਵਸ਼ੀਲਤਾ ਨੂੰ ਵਧਾਉਣ ਲਈ ਸੈਲੂਲਰ ਸਿਗਨਲਿੰਗ ਮਾਰਗਾਂ ਨੂੰ ਸਮਝਣ ਦੀ ਮਹੱਤਤਾ ਨੂੰ ਉਜਾਗਰ ਕਰਦਾ ਹੈ।