Fa'aleleia atili o le Aogā o le PROTAC: O se Su'esu'ega Fou

O le faʻaaogaina o mea e faʻaleagaina ai molelaʻau laiti, e pei o PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), o se fuafuaga fou lea mo togafitiga e ala i le faʻaosofiaina o le faʻaleagaina vave o porotini e mafua ai faʻamaʻi. O lenei auala e ofoina atu ai se itu fou e folafola atu ai le togafitia o faʻamaʻi eseese, e aofia ai le kanesa.

O se alualu i luma taua i lenei matata na lomia talu ai nei i le mekasini Nature Communications ia Iulai 2. O le suʻesuʻega, na taitaia e se 'au suʻesuʻe, na faʻailoa mai ai ni auala faʻailoilo o sela e faʻatonutonuina ai le faʻaleagaina faʻapitoa o porotini autu e pei o le BRD4, BRD2/3, ma le CDK9 e faʻaaoga ai PROTACs.

Ina ia iloa pe faʻapefea ona aʻafia e nei auala totino le faʻaleagaina o porotini, na suʻesuʻeina e le au suʻesuʻe ni suiga i le faʻaleagaina o le BRD4 i le i ai poʻo le leai o le MZ1, o se BRD4 PROTAC e faʻavae i luga o le CRL2VHL. O faʻaiʻuga na faʻaalia ai e ono taofia faʻafuaseʻi e auala totino eseese o le sela le faʻaleagaina o le BRD4, lea e mafai ona teteʻe atu i ai e ala i ni mea faʻapitoa e taofia ai.

Sailiga Autū: Na faʻamaonia e le au suʻesuʻe ni vailaʻau se tele o ni mea e faʻaleleia atili ai le faʻaleagaina, e aofia ai le PDD00017273 (o se mea e taofia ai le PARG), GSK2606414 (o se mea e taofia ai le PERK), ma le luminespib (o se mea e taofia ai le HSP90). O nei taunuuga e faʻaalia ai o le tele o auala totino o le sela e aʻafia ai le aoga o le faʻaleagaina o porotini i laʻasaga eseese.

I totonu o sela HeLa, na matauina ai o le taofia o le PARG e le PDD e mafai ona faʻaleleia atili ai le faʻaleagaina faʻatatau o le BRD4 ma le BRD2/3 ae le o le MEK1/2 poʻo le ERα. O suʻesuʻega faʻaopoopo na faʻaalia ai o le taofia o le PARG e faʻalauiloa ai le fausiaina o le BRD4-MZ1-CRL2VHL ternary complex ma le K29/K48-linked ubiquitination, ma faʻafaigofie ai le faagasologa o le faʻaleagaina. E le gata i lea, o le taofia o le HSP90 na maua e faʻaleleia atili ai le faʻaleagaina o le BRD4 pe a uma le ubiquitination.

Malamalamaaga Fa'amekanika: Na suʻesuʻeina e le suʻesuʻega auala o loʻo i lalo o nei aafiaga, ma faʻaalia ai o PERK ma HSP90 inhibitors o auala autū ia e aʻafia ai le faʻaleagaina o porotini e ala i le ubiquitin-proteasome system. O nei inhibitors e faʻatonutonuina laʻasaga eseese i le faʻagasologa o le faʻaleagaina e mafua mai i vailaʻau faʻakemikolo.

E le gata i lea, na suʻesuʻeina e le au suʻesuʻe pe mafai e PROTAC enhancers ona faʻaleleia atili le lelei o mea e faʻaleagaina ai le tino. O le SIM1, o se PROTAC trivalent na faʻatoʻā atiaʻe talu ai nei, na faʻaalia e sili atu ona lelei le faʻaosofiaina o le fausiaina o le BRD-PROTAC-CRL2VHL complex ma le faʻaleagaina mulimuli ane o le BRD4 ma le BRD2/3. O le tuʻufaʻatasia o le SIM1 ma le PDD poʻo le GSK na iʻu ai i le oti sili atu ona lelei o sela nai lo le faʻaaogaina na o le SIM1.

Na maua foʻi i le suʻesuʻega e mafai e le taofiofia o le PARG ona faʻaleagaina lelei e le gata o porotini o le aiga BRD ae faʻapea foʻi le CDK9, ma faʻaalia ai se faʻaoga lautele o nei sailiga.

Aafiaga i le Lumanai: Ua faʻamoemoeina e tusitala o le suʻesuʻega o le a faʻaalia ai nisi suʻesuʻega i nisi auala faʻaopoopo o sela e fesoasoani i le malamalama i faiga faʻapitoa o le faʻaleagaina o porotini. O nei malamalamaaga e mafai ona taʻitaʻia ai le atinaʻeina o ni fuafuaga faʻafomaʻi sili atu ona lelei mo le tele o faʻamaʻi.

Fa'asinomaga: Yuki Mori ma isi. O auala fa'ailoilo fa'apitoa e fa'atonutonu ai le fa'aleagaina o porotini fa'atatau. Nature Communications (2024). le tusiga atoa https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

O lenei suʻesuʻega fou ua faʻamamafaina ai le gafatia o PROTACs i faʻaoga faʻafomaʻi ma faʻamamafaina ai le taua o le malamalama i auala faʻailoilo o le sela e faʻaleleia atili ai le aoga o le faʻaleagaina o porotini faʻapitoa.