Підвищення ефективності PROTAC: новаторське дослідження
Використання низькомолекулярних деградаторів, таких як PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras), являє собою нову терапевтичну стратегію, що індукує швидку деградацію хвороботворних білків. Цей підхід пропонує новий перспективний напрямок для лікування різних захворювань, включаючи рак.
Значний прогрес у цій галузі нещодавно був опублікований 2 липня в журналі Nature Communications. Дослідження, проведене групою дослідників, визначило кілька клітинних сигнальних шляхів, які регулюють цільову деградацію ключових білків, таких як BRD4, BRD2/3 та CDK9, за допомогою PROTAC.
Щоб визначити, як ці внутрішні шляхи впливають на деградацію білка, дослідники проаналізували зміни в деградації BRD4 за наявності або відсутності MZ1, BRD4 PROTAC на основі CRL2VHL. Результати дослідження показали, що різні внутрішні клітинні шляхи можуть спонтанно пригнічувати деградацію, спрямовану на BRD4, чому можна протидіяти специфічними інгібіторами.
Ключові висновки: Дослідники підтвердили ефективність кількох сполук як підсилювачів деградації, включаючи PDD00017273 (інгібітор PARG), GSK2606414 (інгібітор PERK) та люмінеспіб (інгібітор HSP90). Ці результати демонструють, що численні внутрішні клітинні шляхи впливають на ефективність деградації білка на різних етапах.
У клітинах HeLa було виявлено, що інгібування PARG за допомогою PDD може значно посилити цільову деградацію BRD4 та BRD2/3, але не MEK1/2 або ERα. Подальший аналіз показав, що інгібування PARG сприяє утворенню потрійного комплексу BRD4-MZ1-CRL2VHL та пов'язаного з K29/K48 убиквитинування, тим самим полегшуючи процес деградації. Крім того, було виявлено, що інгібування HSP90 посилює деградацію BRD4 після убиквитинування.
Механістичні висновки: У дослідженні розглянуто механізми, що лежать в основі цих ефектів, і виявлено, що інгібітори PERK та HSP90 є основними шляхами, що впливають на деградацію білка через систему убіквітин-протеасом. Ці інгібітори модулюють різні етапи процесу деградації, індукованої хімічними сполуками.
Більше того, дослідники досліджували, чи можуть енхансери PROTAC підвищити ефективність потужних деградаторів. Було показано, що SIM1, нещодавно розроблений тривалентний PROTAC, ефективніше індукує утворення комплексу BRD-PROTAC-CRL2VHL та подальшу деградацію BRD4 та BRD2/3. Поєднання SIM1 з PDD або GSK призвело до ефективнішої загибелі клітин, ніж використання лише SIM1.
Дослідження також виявило, що інгібування PARG може ефективно руйнувати не лише білки родини BRD, але й CDK9, що свідчить про ширше застосування цих висновків.
Майбутні наслідки: Автори дослідження очікують, що подальші дослідження виявлять додаткові клітинні шляхи, які сприятимуть розумінню цільових механізмів деградації білків. Ці дані можуть призвести до розробки ефективніших терапевтичних стратегій для низки захворювань.
Посилання: Юкі Морі та ін. Внутрішні сигнальні шляхи модулюють цільову деградацію білків. Nature Communications (2024). Повна стаття https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Це проривне дослідження підкреслює потенціал PROTAC у терапевтичному застосуванні та наголошує на важливості розуміння клітинних сигнальних шляхів для підвищення ефективності цільової деградації білків.