PROTAC тиімділігін арттыру: инновациялық зерттеу
PROTAC (PROteolysis TAargeting himeras) сияқты шағын молекулалық деградаторларды қолдану ауру тудыратын ақуыздардың тез ыдырауын тудыру арқылы жаңа терапиялық стратегияны білдіреді. Бұл тәсіл қатерлі ісік ауруын қоса алғанда, әртүрлі ауруларды емдеудің перспективалы жаңа бағытын ұсынады.
Бұл саладағы маңызды жетістік жақында Nature Communications журналында 2 шілдеде жарияланды. Зерттеушілер тобы басқарған зерттеу PROTAC көмегімен BRD4, BRD2/3 және CDK9 сияқты негізгі ақуыздардың мақсатты ыдырауын реттейтін бірнеше жасушалық сигнал беру жолдарын анықтады.
Бұл ішкі жолдардың ақуыздың ыдырауына қалай әсер ететінін анықтау үшін зерттеушілер CRL2VHL негізіндегі BRD4 PROTAC MZ1 қатысуымен немесе болмауымен BRD4 ыдырауындағы өзгерістерді тексерді. Зерттеу нәтижелері әртүрлі ішкі жасушалық жолдардың BRD4-бағытталған ыдырауды өздігінен тежеуі мүмкін екенін көрсетті, бұл белгілі бір ингибиторлармен кері әсер етуі мүмкін.
Негізгі тұжырымдар: Зерттеушілер PDD00017273 (PARG ингибиторы), GSK2606414 (PERK ингибиторы) және люминеспиб (HSP90 ингибиторы) сияқты бірнеше қосылыстардың ыдырауын күшейтетін заттар ретінде тексерді. Бұл нәтижелер бірнеше ішкі жасушалық жолдардың әртүрлі сатылардағы ақуыз ыдырауының тиімділігіне әсер ететінін көрсетеді.
HeLa жасушаларында PDD арқылы PARG тежелуі BRD4 және BRD2/3 мақсатты деградациясын айтарлықтай арттыра алатыны, бірақ MEK1/2 немесе ERα емес екені байқалды. Әрі қарай талдау PARG тежелуінің BRD4-MZ1-CRL2VHL үштік кешенінің және K29/K48-байланысты убиквитинацияның түзілуіне ықпал ететінін, осылайша деградация процесін жеңілдететінін көрсетті. Сонымен қатар, HSP90 тежелуі убиквитинациядан кейінгі BRD4 деградациясын күшейтетіні анықталды.
Механистік түсініктер: Зерттеу осы әсерлердің негізінде жатқан механизмдерді зерттеп, PERK және HSP90 ингибиторлары убиквитин-протеасома жүйесі арқылы ақуыздың ыдырауына әсер ететін негізгі жолдар екенін көрсетті. Бұл ингибиторлар химиялық қосылыстар тудыратын ыдырау процесінің әртүрлі сатыларын модуляциялайды.
Сонымен қатар, зерттеушілер PROTAC күшейткіштерінің күшті деградаторлардың тиімділігін арттыра алатынын зерттеді. Жақында жасалған үш валентті PROTAC SIM1 BRD-PROTAC-CRL2VHL кешенінің түзілуін және кейіннен BRD4 және BRD2/3 ыдырауын тиімдірек тудыратыны көрсетілді. SIM1-ді PDD немесе GSK-мен біріктіру SIM1-ді жалғыз қолдануға қарағанда жасушалардың тиімдірек өліміне әкелді.
Зерттеу сонымен қатар PARG тежелуінің тек BRD тұқымдас ақуыздарын ғана емес, сонымен қатар CDK9-ды да тиімді түрде ыдырата алатынын анықтады, бұл осы нәтижелердің кеңірек қолданылуын көрсетеді.
Болашақ салдары: Зерттеу авторлары одан әрі скринингтер ақуыздың мақсатты ыдырау механизмдерін түсінуге ықпал ететін қосымша жасушалық жолдарды анықтайды деп күтеді. Бұл түсініктер бірқатар ауруларды емдеудің тиімдірек стратегияларын әзірлеуге әкелуі мүмкін.
Сілтеме: Юки Мори және т.б. Ішкі сигнал беру жолдары ақуыздың мақсатты ыдырауын модуляциялайды. Nature Communications (2024). Толық мақала https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Бұл серпінді зерттеу PROTAC-тардың терапиялық қолданудағы әлеуетін көрсетеді және мақсатты ақуыздың ыдырау тиімділігін арттыру үшін жасушалық сигнал беру жолдарын түсінудің маңыздылығын атап көрсетеді.