PROTAC-ի արդյունավետության բարձրացում. Հեղափոխական ուսումնասիրություն

2024-07-04

Փոքր մոլեկուլային դեգրադատորների, ինչպիսիք են PROTAC-ները (PROteolysis Targeting Chimeras), օգտագործումը ներկայացնում է նոր թերապևտիկ ռազմավարություն՝ առաջացնելով հիվանդություններ առաջացնող սպիտակուցների արագ դեգրադացիա: Այս մոտեցումը առաջարկում է խոստումնալից նոր ուղղություն տարբեր հիվանդությունների, այդ թվում՝ քաղցկեղի բուժման համար:

Այս ոլորտում նշանակալի առաջընթաց վերջերս հրապարակվել է Nature Communications ամսագրում՝ հուլիսի 2-ին: Հետազոտողների խմբի ղեկավարած ուսումնասիրությունը բացահայտել է մի քանի բջջային ազդանշանային ուղիներ, որոնք կարգավորում են հիմնական սպիտակուցների, ինչպիսիք են BRD4-ը, BRD2/3-ը և CDK9-ը, թիրախային քայքայումը՝ օգտագործելով PROTAC-ները:

Այս ներքին ուղիների ազդեցությունը սպիտակուցի քայքայման վրա որոշելու համար հետազոտողները ստուգեցին BRD4 քայքայման փոփոխությունները MZ1-ի՝ CRL2VHL-ի վրա հիմնված BRD4 PROTAC-ի առկայության կամ բացակայության դեպքում: Արդյունքները ցույց են տվել, որ տարբեր ներքին բջջային ուղիներ կարող են ինքնաբերաբար արգելակել BRD4-ուղղված քայքայումը, որը կարող է հակազդվել որոշակի արգելակիչներով:

Հիմնական եզրակացություններ՝ Հետազոտողները վավերացրել են մի քանի միացություններ որպես քայքայման ուժեղացուցիչներ, այդ թվում՝ PDD00017273-ը (PARG ինհիբիտոր), GSK2606414-ը (PERK ինհիբիտոր) և լումինեսպիբը (HSP90 ինհիբիտոր): Այս արդյունքները ցույց են տալիս, որ բազմաթիվ ներքին բջջային ուղիներ ազդում են սպիտակուցի քայքայման արդյունավետության վրա տարբեր փուլերում:

HeLa բջիջներում նկատվել է, որ PDD-ի կողմից PARG-ի արգելակումը կարող է զգալիորեն ուժեղացնել BRD4-ի և BRD2/3-ի թիրախային քայքայումը, բայց ոչ MEK1/2-ի կամ ERα-ի: Հետագա վերլուծությունը ցույց է տվել, որ PARG-ի արգելակումը նպաստում է BRD4-MZ1-CRL2VHL եռամիասնական համալիրի ձևավորմանը և K29/K48-ի հետ կապված ուբիկվիտինացմանը՝ դրանով իսկ նպաստելով քայքայման գործընթացին: Բացի այդ, պարզվել է, որ HSP90 արգելակումը ուժեղացնում է BRD4-ի քայքայումը ուբիկվիտինացումից հետո:

Մեխանիստական մտքեր. Ուսումնասիրությունը ուսումնասիրել է այս ազդեցությունների հիմքում ընկած մեխանիզմները՝ բացահայտելով, որ PERK և HSP90 ինհիբիտորները սպիտակուցների քայքայման վրա ազդող հիմնական ուղիներն են՝ ուբիկվիտին-պրոտեասոմ համակարգի միջոցով: Այս ինհիբիտորները մոդուլացնում են քիմիական միացությունների կողմից առաջացած քայքայման գործընթացի տարբեր փուլերը:

Ավելին, հետազոտողները ուսումնասիրել են, թե արդյոք PROTAC ուժեղացուցիչները կարող են բարձրացնել հզոր քայքայողների արդյունավետությունը: Վերջերս մշակված եռարժեք PROTAC SIM1-ը ավելի արդյունավետորեն է առաջացնում BRD-PROTAC-CRL2VHL համալիրի ձևավորումը և BRD4-ի ու BRD2/3-ի հետագա քայքայումը: SIM1-ի PDD-ի կամ GSK-ի հետ համատեղումը հանգեցրել է բջջային մահվան ավելի արդյունավետության, քան SIM1-ի միայն օգտագործումը:

Ուսումնասիրությունը նաև պարզել է, որ PARG-ի արգելակումը կարող է արդյունավետորեն քայքայել ոչ միայն BRD ընտանիքի սպիտակուցները, այլև CDK9-ը, ինչը ենթադրում է այս արդյունքների ավելի լայն կիրառելիություն։

Ապագա հետևանքներ. Ուսումնասիրության հեղինակները կանխատեսում են, որ հետագա հետազոտությունները կբացահայտեն լրացուցիչ բջջային ուղիներ, որոնք կնպաստեն սպիտակուցների թիրախային քայքայման մեխանիզմների ըմբռնմանը: Այս պատկերացումները կարող են հանգեցնել մի շարք հիվանդությունների համար ավելի արդյունավետ թերապևտիկ ռազմավարությունների մշակմանը:

Հղում՝ Յուկի Մորի և այլք։ Ներքին ազդանշանային ուղիները մոդուլացնում են թիրախային սպիտակուցի քայքայումը։ Nature Communications (2024)։ Ամբողջական հոդվածը https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Այս առաջընթաց ուսումնասիրությունը ընդգծում է PROTAC-ների ներուժը թերապևտիկ կիրառություններում և ընդգծում բջջային ազդանշանային ուղիները հասկանալու կարևորությունը՝ թիրախային սպիտակուցների քայքայման արդյունավետությունը բարձրացնելու համար։