ナチュラルキラー（NK）細胞における50年以上にわたる画期的な進歩

1973年にリンパ球が腫瘍細胞を「非特異的に」殺傷するという最初の報告がなされて以来、ナチュラルキラー（NK）細胞の理解と重要性は飛躍的に進歩した。1975年、カロリンスカ研究所のロルフ・キースリングらは「ナチュラルキラー」細胞という用語を造語し、事前の感作なしに腫瘍細胞を自発的に攻撃するその特異な能力を強調した。

その後の50年間、世界中の数多くの研究所が広範囲にわたって研究を行ってきた。 NK細胞試験管内での実験により、腫瘍や微生物病原体に対する宿主防御におけるそれらの役割、および免疫系内でのそれらの調節機能を解明する。

NK細胞：先駆的な自然免疫リンパ球

NK細胞は、自然免疫リンパ球ファミリーの中で最初に特徴づけられた細胞であり、直接的な細胞傷害活性とサイトカインおよびケモカインの分泌によって腫瘍や病原体から体を守ります。当初は識別マーカーがなかったため「ヌル細胞」と呼ばれていましたが、シングルセルRNAシーケンス、フローサイトメトリー、質量分析法の進歩により、NK細胞のサブタイプの詳細な分類が可能になりました。

最初の10年間（1973年～1982年）：非特異的細胞毒性の発見

1960年代後半から1970年代初頭にかけて、細胞性細胞傷害性を測定するための簡便なin vitroアッセイが開発された。1974年、ハーバーマンらは、健常者の末梢血リンパ球が様々なヒトリンパ腫細胞を殺傷できることを実証した。キースリング、クライン、ウィグゼルらはさらに、腫瘍を持たないマウスのリンパ球による腫瘍細胞の自然溶解について記述し、この活性を「自然殺傷」と名付けた。

第2の10年間（1983年～1992年）：表現型特性評価とウイルス防御

1980年代には、NK細胞の表現型特性の解明に焦点が移り、それぞれ異なる機能を持つサブポピュレーションの同定へと繋がった。1983年までに、科学者たちは機能的に異なるヒトNK細胞のサブセットを特定した。その後の研究により、NK細胞がヘルペスウイルスに対する防御において重要な役割を果たしていることが明らかになり、遺伝的なNK細胞欠損症による重度のヘルペスウイルス感染症患者の症例がその好例となった。

第三の10年間（1993年～2002年）：受容体とリガンドの理解

1990年代から2000年代初頭にかけての著しい進歩により、NK細胞受容体とそのリガンドの同定とクローニングが実現した。NKG2D受容体とそのストレス誘導性リガンドなどの発見は、NK細胞の「自己変異体」認識機構を理解するための基盤を築いた。

第4の10年間（2003年～2012年）：NK細胞の記憶とライセンス付与

従来の考え方とは異なり、2000年代の研究により、NK細胞が記憶のような応答を示すことが明らかになった。研究者らは、NK細胞が抗原特異的な応答を媒介し、適応免疫細胞に似た「記憶」を発達させることができることを示した。さらに、NK細胞の「ライセンス付与」という概念が登場し、自己MHC分子との相互作用がNK細胞の応答性を高める仕組みが説明された。

第5の10年間（2013年～現在）：臨床応用と多様性

過去10年間、技術の進歩がNK細胞研究を牽引してきた。質量サイトメトリーとシングルセルRNAシーケンス解析により、NK細胞には広範な表現型の多様性があることが明らかになった。臨床的には、NK細胞は血液悪性腫瘍の治療において有望視されており、2020年にはリンパ腫患者に対するCD19 CAR-NK細胞の適用が成功したことがその証拠となっている。

将来展望：未解決の疑問と新たな地平

研究が進むにつれて、いくつかの興味深い疑問が残されています。NK細胞はどのようにして抗原特異的記憶を獲得するのでしょうか？NK細胞は自己免疫疾患の制御に利用できるのでしょうか？腫瘍微小環境がもたらす課題を克服してNK細胞を効果的に活性化するにはどうすればよいでしょうか？今後50年間は、NK細胞生物学において刺激的で予想外の発見が期待され、がんや免疫不全に対する新たな治療戦略が提供されるでしょう。 感染症。