Проривні досягнення в галузі природних клітин-кілерів (NK) протягом 50 років
З моменту появи перших повідомлень про лімфоцити, які демонструють «неспецифічне» знищення пухлинних клітин, у 1973 році, розуміння та значення природних кілерних (NK) клітин значно розвинулися. У 1975 році Рольф Кісслінг та його колеги з Каролінського інституту ввели термін «природні кілерні» клітини, підкресливши їхню унікальну здатність спонтанно атакувати пухлинні клітини без попередньої сенсибілізації.
Протягом наступних п'ятдесяти років численні лабораторії по всьому світу провели ретельні дослідження НК-клітинаin vitro для з'ясування їхньої ролі в захисті господаря від пухлин та мікробних патогенів, а також їх регуляторних функцій в імунній системі.
NK-клітини: новаторські вроджені лімфоцити
NK-клітини, перші охарактеризовані члени родини вроджених лімфоцитів, захищаються від пухлин і патогенів завдяки прямій цитотоксичній активності та секреції цитокінів і хемокінів. Спочатку їх називали «нуль-клітинами» через відсутність ідентифікаційних маркерів, але досягнення в секвенуванні РНК окремих клітин, проточній цитометрії та мас-спектрометрії дозволили детально класифікувати підтипи NK-клітин.
Перше десятиліття (1973-1982): Відкриття неспецифічної цитотоксичності
Наприкінці 1960-х та на початку 1970-х років були розроблені прості аналізи in vitro для вимірювання клітинної цитотоксичності. У 1974 році Герберман та його колеги продемонстрували, що лімфоцити периферичної крові здорових людей можуть знищувати різні клітини лімфоми людини. Кісслінг, Кляйн та Вігцелл далі описали спонтанний лізис пухлинних клітин лімфоцитами мишей без пухлин, назвавши цю активність «природним знищенням».
Друге десятиліття (1983-1992): Фенотипова характеристика та вірусний захист
Протягом 1980-х років увага змістилася на фенотипову характеристику NK-клітин, що призвело до ідентифікації субпопуляцій з різними функціями. До 1983 року вчені визначили функціонально різні підмножини людських NK-клітин. Подальші дослідження підкреслили вирішальну роль NK-клітин у захисті від герпесвірусів, прикладом чого є пацієнт з важкими герпесвірусними інфекціями, спричиненими генетичним дефіцитом NK-клітин.
Третє десятиліття (1993-2002): Розуміння рецепторів та лігандів
Значний прогрес у 1990-х та на початку 2000-х років призвів до ідентифікації та клонування рецепторів NK-клітин та їхніх лігандів. Такі відкриття, як рецептор NKG2D та його ліганди, індуковані стресом, заклали основу для розуміння механізмів розпізнавання NK-клітинами «змінених самих себе».
Четверте десятиліття (2003-2012): пам'ять NK-клітин та ліцензування
Всупереч традиційним поглядам, дослідження 2000-х років продемонстрували, що NK-клітини можуть проявляти реакції, подібні до реакцій на пам'ять. Дослідники показали, що NK-клітини можуть опосередковувати антиген-специфічні реакції та розвивати форму «пам'яті», подібну до адаптивних імунних клітин. Крім того, з'явилася концепція «ліцензування» NK-клітин, яка пояснює, як взаємодія з власними молекулами MHC може посилювати реакцію NK-клітин.
П'яте десятиліття (2013 – дотепер): клінічне застосування та різноманітність
За останнє десятиліття технологічний прогрес стимулював дослідження NK-клітин. Масова цитометрія та секвенування РНК окремих клітин виявили значну фенотипічну різноманітність серед NK-клітин. Клінічно NK-клітини показали багатообіцяючі результати в лікуванні гематологічних злоякісних новоутворень, що продемонструвало успішне застосування CD19 CAR-NK-клітин у пацієнтів з лімфомою у 2020 році.
Майбутні перспективи: питання без відповідей та нові горизонти
У міру продовження досліджень залишається кілька інтригуючих питань. Як NK-клітини набувають антиген-специфічну пам'ять? Чи можна використовувати NK-клітини для контролю аутоімунних захворювань? Як ми можемо подолати труднощі, що виникають у мікрооточенні пухлини, для ефективної активації NK-клітин? Наступні п'ятдесят років обіцяють захопливі та несподівані відкриття в біології NK-клітин, пропонуючи нові терапевтичні стратегії для лікування раку та Інфекційні хвороби.