Διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (DLBCL), υποτύπος μη βλαστικού κέντρου, που περιλαμβάνει τη ρινική κοιλότητα και τα ιγμόρεια-02

Τον Μάρτιο του 2021, ένας 52χρονος άνδρας ασθενής από τη βορειοανατολική Κίνα προσήλθε με ρινική μάζα που ανακαλύφθηκε κατά τη διάρκεια ενός τακτικού ελέγχου. Παρουσίασε συμπτώματα ρινικής συμφόρησης, πονοκεφάλων, θολής όρασης και νυχτερινής εφίδρωσης, χωρίς πυρετό ή απώλεια βάρους.

Οι αρχικές εξετάσεις αποκάλυψαν εκτεταμένη μάζα μαλακών ιστών που εμπλέκουν τη δεξιά ρινική κοιλότητα και τα ιγμόρεια, επηρεάζοντας κρίσιμες δομές όπως τον οφθαλμικό κόγχο, την πρόσθια βάση του κρανίου, τον σφηνοειδή κόλπο και τον αριστερό ηθμοειδή κόλπο στην μαγνητική τομογραφία. Η παθολογοανατομική εξέταση του δεξιού άνω γναθιαίου κόλπου υπέδειξε διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (DLBCL), υποτύπο μη βλαστικού κέντρου.

Η ανοσοϊστοχημεία (IHC) έδειξε υψηλή διεισδυτικότητα με διπλή έκφραση Ki-67 (90%+), CD20 (+), c-Myc (>80%+), Bcl-2 (>90%), Bcl-6 (+), CD10 (-), Mum1 (+), CD79a (+), CD30 (-) και CyclinD1 (-), χωρίς ανιχνεύσιμο μικρό RNA (EBER) που κωδικοποιείται από τον ιό Epstein-Barr.

Η υβριδοποίηση φθορισμού in situ (FISH) ανίχνευσε μετατοπίσεις Bcl-6 και c-myc, αλλά όχι μετατόπιση γονιδίου Bcl-2. Η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS) επιβεβαίωσε μεταλλάξεις στα γονίδια MYD88, CD79B, IGH-MYC, BAP1 και TP53, υποδεικνύοντας λέμφωμα Β-κυττάρων υψηλού βαθμού με μετατοπίσεις MYC και BCL2 ή/και BCL6.

Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων-αξονική τομογραφία (PET-CT) απεικόνισε ακανόνιστες μάζες μαλακών ιστών στη δεξιά ρινική κοιλότητα και τον άνω κόλπο, διαστάσεων περίπου 6,3x3,8 cm, με δυσδιάκριτα όρια. Η βλάβη επεκτάθηκε προς τα πάνω στον δεξιό ηθμοειδή κόλπο, προς τα έξω στο έσω τοίχωμα του οφθαλμικού κόγχου και στην ενδοκογχική περιοχή, και οπίσθια στον σφηνοειδή κόλπο και τη βάση του κρανίου. Η βλάβη εμφάνισε αυξημένη πρόσληψη φθοροδεοξυγλυκόζης (FDG) με SUVmax 20. Παρατηρήθηκε πάχυνση του βλεννογόνου στον αριστερό ηθμοειδή κόλπο και τον άνω κόλπο, με φυσιολογικό μεταβολισμό της FDG.

Ο ασθενής είχε προηγουμένως υποβληθεί σε R2-CHOP, R-ESHAP, BEAM+ASCT και τοπική ακτινοθεραπεία, με παρατηρούμενη εξέλιξη της νόσου. Λόγω της αντοχής στη χημειοθεραπεία και της εκτεταμένης πολυοργανικής εμπλοκής (συμπεριλαμβανομένων των πνευμόνων, του ήπατος, του σπλήνα και των οστών), ο ασθενής διαγνώστηκε με πρωτοπαθές ανθεκτικό DLBCL. Η νόσος εξελίχθηκε ταχέως με υψηλή διεισδυτικότητα, αυξημένα επίπεδα LDH, βαθμολογία τροποποιημένου Διεθνούς Προγνωστικού Δείκτη (NCCN-IPI) 5, μετάλλαξη TP53 και υπότυπο MCD, με υποτροπή εντός 6 μηνών μετά την αυτόλογη μεταμόσχευση.

Μετά τη θεραπεία γεφύρωσης, ο ασθενής έλαβε για σύντομο χρονικό διάστημα θεραπεία με στεροειδή με πτωχή ανταπόκριση. Η μεταγενέστερη θεραπεία περιελάμβανε μονοκλωνικά αντισώματα CD79 σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και υδροχλωρική μεχλωραιθαμίνη, με αποτέλεσμα σημαντική μείωση των επιπέδων LDH και αισθητή συρρίκνωση του όγκου.

Μετά την επιτυχή προετοιμασία της θεραπείας CAR-T, ο ασθενής υποβλήθηκε σε χημειοθεραπεία λεμφοκυττάρων με το σχήμα FC, επιτυγχάνοντας την επιδιωκόμενη κάθαρση των λεμφοκυττάρων και την επακόλουθη σοβαρή λευκοπενία. Ωστόσο, τρεις ημέρες πριν από την έγχυση CAR-T, ο ασθενής εμφάνισε πυρετό, έρπητα ζωστήρα στην οσφυϊκή περιοχή και αυξημένα επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) ορού έως 25,74 ng/ml, υποδεικνύοντας πιθανή ανεπιθύμητη ενέργεια (AE) μικτού τύπου ενεργού λοίμωξης. Λαμβάνοντας υπόψη τον αυξημένο κίνδυνο έγχυσης CAR-T λόγω ενεργού λοίμωξης, που ενδεχομένως να οδηγήσει σε θανατηφόρες εκβάσεις, ο ασθενής έλαβε αντιβιοτικά ευρέος φάσματος που καλύπτουν διάφορα παθογόνα.

Μετά την έγχυση CAR-T, ο ασθενής εμφάνισε υψηλό πυρετό την ημέρα της έγχυσης, ο οποίος εξελίχθηκε σε δύσπνοια, αιμόπτυση και επιδείνωση των πνευμονικών συμπτωμάτων την τρίτη ημέρα. Η αγγειογραφία πνευμονικών φλεβών την πέμπτη ημέρα αποκάλυψε διάσπαρτες θολές υάλου και ενδιάμεσες αλλοιώσεις, επιβεβαιώνοντας την πνευμονική αιμορραγία. Παρά την αρχική αποφυγή στεροειδών λόγω πιθανής καταστολής του CAR-T και την υποστηρικτική θεραπεία που επικεντρώθηκε στην αντιμετώπιση των λοιμώξεων, η κατάσταση του ασθενούς έδειξε περιορισμένη βελτίωση.

Την έβδομη ημέρα, ανιχνεύθηκε σημαντική αύξηση του αριθμού αντιγράφων του γονιδίου CAR στο περιφερικό αίμα, γεγονός που οδήγησε σε προσαρμογή της θεραπείας με χαμηλή δόση μεθυλπρεδνιζολόνης (40mg-80mg). Πέντε ημέρες αργότερα, οι αμφοτερόπλευροι πνευμονικοί ρόγχοι μειώθηκαν και τα συμπτώματα αιμόπτυσης ελέγχθηκαν αξιοσημείωτα.

Μέχρι την όγδοη ημέρα, η θεραπεία CAR-T επέδειξε αξιοσημείωτη αποτελεσματικότητα. Μέσα σε μόλις ένα μήνα θεραπείας με CAR-T, ο ασθενής πέτυχε πλήρη ύφεση (CR). Οι επακόλουθες εξετάσεις έως τον Ιούλιο του 2023 επιβεβαίωσαν ότι ο ασθενής παρέμεινε σε CR, υποδεικνύοντας βαθιά ανταπόκριση στη θεραπεία CAR-T και δυνατότητα ίασης.