Difuusne suurerakuline B-rakuline lümfoom (DLBCL), mitte-germinaalse keskuse alatüüp, mis hõlmab ninaõõnt ja ninakõrvalkoopaid-02

2021. aasta märtsis pöördus Kirde-Hiinast pärit 52-aastane meespatsient arsti poole, kellel avastati rutiinse tervisekontrolli käigus ninas olev mass. Tal esinesid ninakinnisuse, peavalude, nägemise ähmastumise ja öise higistamise sümptomid ilma palaviku või kaalulanguseta.

Esialgsed uuringud näitasid magnetresonantstomograafial (MRI) ulatuslikku pehmete kudede massi, mis hõlmas paremat ninakoobast ja ninakõrvalkoopaid, mõjutades kriitilisi struktuure, nagu silmakoobas, kolju eesmine põhi, kiiluluusiinus ja vasakpoolne sõelaluusiinus. Parema ülalõuaurke patoloogiline uuring viitas difuussele suurerakulisele lümfoomile (DLBCL), mitte-germinaalse tsentri alatüübile.

Immunohistokeemia (IHC) näitas kõrget invasiivsust koos Ki-67 (90%+), CD20 (+), c-Myc (>80%+), Bcl-2 (>90%), Bcl-6 (+), CD10 (-), Mum1 (+), CD79a (+), CD30 (-) ja Cyclin D1 (-) kahekordse ekspressiooniga, kusjuures Epsteini-Barri viiruse poolt kodeeritud väikest RNA-d (EBER) ei tuvastatud.

Fluorestsents-in situ hübridisatsioon (FISH) tuvastas Bcl-6 ja c-myc translokatsioonid, kuid mitte Bcl-2 geeni translokatsiooni. Järgmise põlvkonna sekveneerimine (NGS) kinnitas mutatsioone MYD88, CD79B, IGH-MYC, BAP1 ja TP53 geenides, mis viitab kõrge astme B-rakulisele lümfoomile MYC ja BCL2 ja/või BCL6 translokatsioonidega.

Positronemissioon-kompuutertomograafia (PET-KT) näitas paremas ninaõõnes ja ülemises siinuses ebakorrapäraseid pehmete kudede masse, mille suurus oli ligikaudu 6,3x3,8 cm ja millel olid ebamäärased piirid. Kahjustus ulatus ülespoole paremasse sõelaluusse, väljapoole silmakoopa mediaalseina ja silmakoogu intraorbitaalse piirkonnani ning tagantpoolt kiiluluusse ja koljupõhjani. Kahjustuses täheldati suurenenud fluorodeoksüglükoosi (FDG) omastamist SUVmax-iga 20. Vasakus sõelaluus ja ülemises siinuses täheldati limaskesta paksenemist, kusjuures FDG metabolism oli normaalne.

Patsient oli varem läbinud R2-CHOP, R-ESHAP, BEAM+ASCT ja lokaalse kiiritusravi ning täheldati haiguse progresseerumist. Keemiaravi resistentsuse ja ulatusliku mitme organi (sh kopsude, maksa, põrna ja luude) haaratuse tõttu diagnoositi patsiendil primaarne refraktaarne DLBCL. Haigus progresseerus kiiresti, esinedes kõrge invasiivsuse, kõrgenenud LDH taseme, modifitseeritud rahvusvahelise prognostilise indeksi (NCCN-IPI) skoori 5, TP53 mutatsiooni ja MCD alatüübiga ning retsidiivi korral 6 kuu jooksul pärast autoloogset siirdamist.

Pärast sildravi sai patsient lühikest aega steroidravi, mille ravivastus oli nõrk. Hilisem ravi hõlmas CD79 monoklonaalseid antikehi koos bendamustiini ja mekloretamiinvesinikkloriidiga, mille tulemuseks oli LDH taseme märkimisväärne vähenemine ja kasvaja märgatav kahanemine.

Pärast CAR-T-ravi edukat ettevalmistamist läbis patsient lümfotsüütide ammendumise (lümfodepletsiooni) keemiaravi FC-režiimiga, saavutades kavandatud lümfotsüütide kliirensi ja sellele järgnenud raske leukopeenia. Kolm päeva enne CAR-T infusiooni tekkis patsiendil aga palavik, nimmepiirkonnas vöötohatis ja seerumi laktaatdehüdrogenaasi (LDH) taseme tõus kuni 25,74 ng/ml, mis viitab võimalikule segatüüpi aktiivse infektsiooni kõrvaltoimele. Arvestades CAR-T infusiooni suurenenud riski aktiivse infektsiooni tõttu, mis võib viia surmaga lõppevate tulemusteni, sai patsient laia toimespektriga antibiootikume, mis katavad mitmesuguseid patogeene.

Pärast CAR-T infusiooni tekkis patsiendil infusioonipäeval kõrge palavik, mis kolmandaks päevaks progresseerus õhupuuduseks, hemoptüüsiks ja süvenes kopsusümptomite tekkeks. Viiendal päeval tehtud kopsuveenide kompuutertomograafia angiograafia näitas hajusaid mattklaasi-taolisi hägusid ja interstitsiaalseid muutusi, mis kinnitasid kopsuverejooksu. Vaatamata steroidide esialgsele vältimisele CAR-T võimaliku supressiooni tõttu ja toetavale ravile, mis keskendus infektsioonivastasele ravile, näitas patsiendi seisund piiratud paranemist.

Seitsmendal päeval tuvastati perifeerses veres märkimisväärne CAR-geeni koopiate arvu suurenemine, mis ajendas ravi kohandama väikese annuse metüülprednisolooniga (40–80 mg). Viis päeva hiljem vähenesid kahepoolsed kopsurallimised ja hemoptüüsi sümptomid olid märkimisväärselt kontrolli all.

Kaheksandaks päevaks näitas CAR-T-ravi märkimisväärset efektiivsust. Vaid ühe kuu jooksul pärast CAR-T-ravi saavutas patsient täieliku remissiooni (CR). Hilisemad uuringud kuni 2023. aasta juulini kinnitasid, et patsient püsis täielikus remissioonis, mis viitab sügavale ravivastusele CAR-T-ravile ja potentsiaalile tervenemiseks.