Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL), podtyp bez germinálneho centra, postihujúci nosovú dutinu a dutiny-02

V marci 2021 sa 52-ročný mužský pacient zo severovýchodnej Číny dostavil s masou v nose, ktorá bola objavená počas bežnej prehliadky. Mal príznaky ako upchatý nos, bolesti hlavy, rozmazané videnie a nočné potenie bez horúčky alebo úbytku hmotnosti.

Počiatočné vyšetrenia odhalili rozsiahlu masu mäkkých tkanív postihujúcu pravú nosovú dutinu a dutiny, ktorá na MRI postihovala kritické štruktúry, ako je očnica, predná lebečná báza, sfenoidálny sínus a ľavý etmoidálny sínus. Patologické vyšetrenie pravého maxilárneho sínusu naznačilo difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL) bez germinálneho centra.

Imunohistochemické vyšetrenie (IHC) preukázalo vysokú invazívnosť s dvojitou expresiou Ki-67 (90 %+), CD20 (+), c-Myc (> 80 %+), Bcl-2 (> 90 %), Bcl-6 (+), CD10 (-), Mum1 (+), CD79a (+), CD30 (-) a CyclinD1 (-), bez detekovateľnej malej RNA kódovanej vírusom Epstein-Barrovej (EBER).

Fluorescenčná in situ hybridizácia (FISH) detegovala translokácie Bcl-6 a c-myc, ale žiadnu translokáciu génu Bcl-2. Sekvenovanie novej generácie (NGS) potvrdilo mutácie v génoch MYD88, CD79B, IGH-MYC, BAP1 a TP53, čo naznačuje vysokostupňový B-bunkový lymfóm s translokáciami MYC a BCL2 a/alebo BCL6.

Pozitrónová emisná tomografia s počítačovou tomografiou (PET-CT) zobrazila nepravidelné masy mäkkých tkanív v pravej nosovej dutine a hornom sinus, približne 6,3 x 3,8 cm, s nejasnými okrajmi. Lézia sa rozširovala smerom nahor do pravého etmoidálneho sinus, smerom von k mediálnej stene očnice a intraorbitálnej oblasti a dozadu k sfénoidnému sinus a lebečnej báze. Lézia vykazovala zvýšené vychytávanie fluórdeoxyglukózy (FDG) s hodnotou SUVmax 20. V ľavom etmoidálnom sinus a hornom sinus sa pozorovalo zhrubnutie sliznice s normálnym metabolizmom FDG.

Pacient predtým podstúpil R2-CHOP, R-ESHAP, BEAM+ASCT a lokálnu rádioterapiu, pričom sa pozorovala progresia ochorenia. Vzhľadom na rezistenciu na chemoterapiu a rozsiahle postihnutie viacerých orgánov (vrátane pľúc, pečene, sleziny a kostí) bol pacientovi diagnostikovaný primárny refraktérny DLBCL. Ochorenie rýchlo postupovalo s vysokou invazívnosťou, zvýšenými hladinami LDH, skóre 5 podľa modifikovaného medzinárodného prognostického indexu (NCCN-IPI), mutáciou TP53 a podtypom MCD, pričom došlo k relapsu do 6 mesiacov po autológnej transplantácii.

Po premosťujúcej terapii pacient krátko dostával steroidnú liečbu so slabou odpoveďou. Neskoršia liečba zahŕňala monoklonálne protilátky CD79 v kombinácii s bendamustínom a mechloretamín hydrochloridom, čo viedlo k významnému zníženiu hladín LDH a citeľnému zmenšeniu nádoru.

Po úspešnej príprave terapie CAR-T pacient podstúpil chemoterapiu zameranú na depléciu lymfocytov (lymfodepleciu) s režimom FC, pričom dosiahol požadovaný klírens lymfocytov a následnú závažnú leukopéniu. Tri dni pred infúziou CAR-T sa však u pacienta vyvinula horúčka, herpes zoster v bedrovej oblasti a zvýšené hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) v sére až na 25,74 ng/ml, čo naznačuje možný nežiaduci účinok (AE) zmiešaného typu aktívnej infekcie. Vzhľadom na zvýšené riziko infúzie CAR-T v dôsledku aktívnej infekcie, ktorá môže viesť k fatálnym následkom, pacient dostal širokospektrálne antibiotiká pokrývajúce rôzne patogény.

Po infúzii CAR-T sa u pacienta v deň infúzie vyvinula vysoká horúčka, ktorá sa do tretieho dňa prejavila dýchavičnosťou, hemoptýzou a zhoršením pľúcnych symptómov. CT angiografia pľúcnych žíl na piaty deň odhalila rozptýlené opacity typu matného skla a intersticiálne zmeny, čo potvrdilo pľúcne krvácanie. Napriek počiatočnému vyhýbaniu sa steroidom kvôli potenciálnemu potlačeniu CAR-T a podpornej liečbe zameranej na liečbu infekcií sa stav pacienta len obmedzene zlepšil.

Na siedmy deň sa v periférnej krvi zistilo významné zvýšenie počtu kópií génu CAR, čo viedlo k úprave liečby nízkou dávkou metylprednizolónu (40 mg – 80 mg). O päť dní neskôr sa bilaterálne pľúcne chrčanie znížilo a príznaky hemoptýzy boli výrazne kontrolované.

Do ôsmeho dňa preukázala terapia CAR-T pozoruhodnú účinnosť. V priebehu iba jedného mesiaca liečby CAR-T pacient dosiahol úplnú remisiu (CR). Následné vyšetrenia do júla 2023 potvrdili, že pacient zostal v CR, čo naznačuje výraznú odpoveď na terapiu CAR-T a potenciál na vyliečenie.