Difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL), podtip bez germinativnog centra, koji zahvata nosnu šupljinu i sinuse-02

U martu 2021. godine, 52-godišnji muški pacijent iz sjeveroistočne Kine javio se sa masom u nosu otkrivenom tokom rutinskog pregleda. Imao je simptome začepljenosti nosa, glavobolje, zamagljenog vida i noćnog znojenja, bez groznice ili gubitka težine.

Početni pregledi su otkrili opsežnu masu mekog tkiva koja zahvata desnu nosnu šupljinu i sinuse, utičući na kritične strukture kao što su orbita, prednja baza lobanje, sfenoidni sinus i lijevi etmoidni sinus na MRI snimku. Patološki pregled desnog maksilarnog sinusa sugerirao je difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL), podtip koji nije povezan s germinativnim centrom.

Imunohistokemija (IHC) je pokazala visoku invazivnost s dvostrukom ekspresijom Ki-67 (90%+), CD20 (+), c-Myc (>80%+), Bcl-2 (>90%), Bcl-6 (+), CD10 (-), Mum1 (+), CD79a (+), CD30 (-) i CyclinD1 (-), bez detektabilne male RNK kodirane Epstein-Barr virusom (EBER).

Fluorescentna in situ hibridizacija (FISH) detektovala je translokacije Bcl-6 i c-myc, ali ne i translokaciju gena Bcl-2. Sekvenciranje sljedeće generacije (NGS) potvrdilo je mutacije u genima MYD88, CD79B, IGH-MYC, BAP1 i TP53, što ukazuje na visokogradusni B-ćelijski limfom sa translokacijama MYC i BCL2 i/ili BCL6.

Pozitronska emisiona tomografija-kompjuterizovana tomografija (PET-CT) prikazala je nepravilne mase mekog tkiva u desnoj nosnoj šupljini i gornjem sinusu, veličine približno 6,3x3,8 cm, sa nejasnim granicama. Lezija se proširila prema gore u desni etmoidni sinus, prema van do medijalnog zida orbite i intraorbitalne regije, te posteriorno do sfenoidnog sinusa i baze lobanje. Lezija je pokazala povećan unos fluorodeoksiglukoze (FDG) sa SUVmax od 20. Zadebljanje sluznice uočeno je u lijevom etmoidu i gornjem sinusu, sa normalnim metabolizmom FDG.

Pacijent je prethodno podvrgnut R2-CHOP, R-ESHAP, BEAM+ASCT i lokalnoj radioterapiji, pri čemu je uočena progresija bolesti. Zbog rezistencije na hemoterapiju i opsežnog zahvatanja više organa (uključujući pluća, jetru, slezenu i kosti), pacijentu je dijagnosticiran primarni refraktorni DLBCL. Bolest je brzo napredovala s visokom invazivnošću, povišenim nivoima LDH, modificiranim rezultatom Međunarodnog prognostičkog indeksa (NCCN-IPI) od 5, mutacijom TP53 i podtipom MCD, te je došlo do relapsa u roku od 6 mjeseci nakon autologne transplantacije.

Nakon premosne terapije, pacijent je kratko primao steroidnu terapiju sa slabim odgovorom. Kasniji tretman je uključivao monoklonska antitijela CD79 u kombinaciji sa bendamustinom i mekloretamin hidrohloridom, što je rezultiralo značajnim smanjenjem nivoa LDH i primjetnim smanjenjem tumora.

Nakon uspješne pripreme CAR-T terapije, pacijent je podvrgnut hemoterapiji limfocita (limfodepleciji) FC režimom, postižući željeni klirens limfocita i naknadnu tešku leukopeniju. Međutim, tri dana prije infuzije CAR-T, pacijent je razvio groznicu, herpes zoster u lumbalnoj regiji i povišene nivoe laktat dehidrogenaze (LDH) u serumu do 25,74 ng/ml, što ukazuje na mogući neželjeni događaj (AE) aktivne infekcije miješanog tipa. S obzirom na povećani rizik od infuzije CAR-T zbog aktivne infekcije, što potencijalno može dovesti do fatalnih ishoda, pacijent je primio antibiotike širokog spektra koji pokrivaju različite patogene.

Nakon infuzije CAR-T, pacijent je na dan infuzije razvio visoku temperaturu, koja je do trećeg dana napredovala do dispneje, hemoptize i pogoršanja plućnih simptoma. CT angiografija plućnih vena petog dana otkrila je raspršene opacnosti tipa mat stakla i intersticijske promjene, što potvrđuje plućno krvarenje. Uprkos početnom izbjegavanju steroida zbog potencijalne supresije CAR-T i suportivnoj terapiji usmjerenoj na liječenje infekcija, stanje pacijenta pokazalo je ograničeno poboljšanje.

Sedmog dana, značajno povećanje broja kopija CAR gena je detektovano u perifernoj krvi, što je dovelo do prilagođavanja terapije niskom dozom metilprednizolona (40 mg-80 mg). Pet dana kasnije, bilateralni hropci u plućima su se smanjili, a simptomi hemoptize su značajno kontrolisani.

Do osmog dana, CAR-T terapija je pokazala izuzetnu efikasnost. U roku od samo mjesec dana od početka CAR-T terapije, pacijent je postigao potpunu remisiju (CR). Naknadni pregledi do jula 2023. godine potvrdili su da je pacijent ostao u CR, što ukazuje na dubok odgovor na CAR-T terapiju i potencijal za izlječenje.