Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), sottotipo non del centro germinativo, che coinvolge la cavità nasale e i seni paranasali-02

Nel marzo 2021, un paziente di 52 anni proveniente dalla Cina nord-orientale si è presentato con una massa nasale scoperta durante un controllo di routine. Presentava sintomi quali congestione nasale, mal di testa, visione offuscata e sudorazione notturna, senza febbre né perdita di peso.

Gli esami iniziali hanno rivelato un'estesa massa dei tessuti molli che interessava la cavità nasale destra e i seni paranasali, con coinvolgimento di strutture critiche quali l'orbita, la base cranica anteriore, il seno sfenoidale e il seno etmoidale sinistro, evidenziati dalla risonanza magnetica. L'esame istologico del seno mascellare destro ha suggerito un linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), sottotipo non germinale.

L'immunoistochimica (IHC) ha indicato un'elevata invasività con doppia espressione di Ki-67 (90%+), CD20 (+), c-Myc (>80%+), Bcl-2 (>90%), Bcl-6 (+), CD10 (-), Mum1 (+), CD79a (+), CD30 (-) e Ciclina D1 (-), senza rilevamento di RNA piccolo codificato dal virus di Epstein-Barr (EBER).

L'ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) ha rilevato traslocazioni di Bcl-6 e c-myc, ma nessuna traslocazione del gene Bcl-2. Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) ha confermato mutazioni nei geni MYD88, CD79B, IGH-MYC, BAP1 e TP53, indicando un linfoma a cellule B di alto grado con traslocazioni di MYC e BCL2 e/o BCL6.

La tomografia a emissione di positroni-tomografia computerizzata (PET-CT) ha evidenziato masse irregolari dei tessuti molli nella cavità nasale destra e nel seno superiore, di dimensioni approssimative di 6,3 x 3,8 cm, con margini indistinti. La lesione si estendeva verso l'alto nel seno etmoidale destro, verso l'esterno fino alla parete mediale dell'orbita e alla regione intraorbitale, e posteriormente fino al seno sfenoidale e alla base cranica. La lesione presentava un aumento della captazione di fluorodesossiglucosio (FDG) con un SUVmax di 20. Si notava un ispessimento della mucosa nell'etmoide sinistro e nel seno superiore, con metabolismo del FDG nella norma.

Il paziente era stato precedentemente sottoposto a R2-CHOP, R-ESHAP, BEAM+ASCT e radioterapia locale, con progressione della malattia. A causa della resistenza alla chemioterapia e dell'esteso coinvolgimento multiorgano (inclusi polmoni, fegato, milza e ossa), al paziente è stato diagnosticato un linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) primario refrattario. La malattia è progredita rapidamente con elevata invasività, livelli elevati di LDH, un punteggio di 5 secondo l'indice prognostico internazionale modificato (NCCN-IPI), mutazione del gene TP53 e sottotipo MCD, con recidiva entro 6 mesi dal trapianto autologo.

In seguito a una terapia ponte, la paziente è stata sottoposta per un breve periodo a un trattamento con steroidi, con scarsa risposta. Il trattamento successivo ha incluso anticorpi monoclonali anti-CD79 in combinazione con bendamustina e mecloretamina cloridrato, con conseguente significativa riduzione dei livelli di LDH e una notevole riduzione del tumore.

Dopo la preparazione per la terapia CAR-T, la paziente è stata sottoposta a chemioterapia di deplezione linfocitaria (linfodeplezione) con il regime FC, ottenendo la clearance linfocitaria desiderata e la conseguente grave leucopenia. Tuttavia, tre giorni prima dell'infusione di CAR-T, la paziente ha sviluppato febbre, herpes zoster nella regione lombare e livelli elevati di lattato deidrogenasi (LDH) sierica fino a 25,74 ng/ml, indicativi di un possibile evento avverso (AE) di infezione attiva di tipo misto. Considerando l'aumentato rischio di esito fatale associato all'infusione di CAR-T a causa dell'infezione attiva, la paziente ha ricevuto antibiotici ad ampio spettro efficaci contro diversi agenti patogeni.

In seguito all'infusione di CAR-T, il paziente ha sviluppato febbre alta il giorno dell'infusione, che è progredita fino a dispnea, emottisi e peggioramento dei sintomi polmonari entro il terzo giorno. L'angio-TC delle vene polmonari eseguita il quinto giorno ha rivelato opacità a vetro smerigliato sparse e alterazioni interstiziali, confermando l'emorragia polmonare. Nonostante l'iniziale evitamento degli steroidi a causa della potenziale soppressione della CAR-T e il trattamento di supporto incentrato sulla gestione anti-infettiva, le condizioni del paziente hanno mostrato un miglioramento limitato.

Al settimo giorno, è stata rilevata una significativa espansione del numero di copie del gene CAR nel sangue periferico, il che ha portato a un aggiustamento della terapia con metilprednisolone a basso dosaggio (40-80 mg). Cinque giorni dopo, i rantoli polmonari bilaterali si sono ridotti e i sintomi dell'emottisi sono stati notevolmente controllati.

All'ottavo giorno, la terapia CAR-T ha dimostrato una notevole efficacia. Entro un solo mese dall'inizio del trattamento CAR-T, il paziente ha raggiunto la remissione completa (RC). Gli esami successivi, fino a luglio 2023, hanno confermato che il paziente era ancora in RC, indicando una profonda risposta alla terapia CAR-T e un potenziale di guarigione.