Difuzinė didelių B ląstelių limfoma (DLBCL), ne germinalinio centro potipis, pažeidžiantis nosies ertmę ir sinusus-02

2021 m. kovo mėn. 52 metų vyras pacientas iš šiaurės rytų Kinijos kreipėsi dėl įprastinės apžiūros metu aptikto nosies darinio. Jam pasireiškė nosies užgulimas, galvos skausmas, neryškus matymas ir naktinis prakaitavimas, be karščiavimo ar svorio kritimo.

Pradiniai tyrimai, atlikti MRT, atskleidė didelį minkštųjų audinių darinį, apimantį dešinę nosies ertmę ir sinusus, pažeidžiantį tokias svarbias struktūras kaip akiduobė, priekinis kaukolės pagrindas, sfenoidinis sinusas ir kairysis akligatvio sinusas. Dešiniojo viršutinio žandikaulio sinuso patologinis tyrimas parodė difuzinę didelių B ląstelių limfomą (DLBCL), ne germinalinio centro potipį.

Imunohistochemija (IHC) parodė didelį invazyvumą su dviguba Ki-67 (90%+), CD20 (+), c-Myc (>80%+), Bcl-2 (>90%), Bcl-6 (+), CD10 (-), Mum1 (+), CD79a (+), CD30 (-) ir CyclinD1 (-) raiška, be aptinkamos Epstein-Barr viruso koduojamos mažos RNR (EBER).

Fluorescencinė in situ hibridizacija (FISH) aptiko Bcl-6 ir c-myc translokacijas, bet ne Bcl-2 geno translokaciją. Kitos kartos sekvenavimas (NGS) patvirtino MYD88, CD79B, IGH-MYC, BAP1 ir TP53 genų mutacijas, rodančias aukšto piktybiškumo B ląstelių limfomą su MYC ir BCL2 ir (arba) BCL6 translokacijomis.

Pozitronų emisijos tomografijos-kompiuterinės tomografijos (PET-KT) tyrimais dešinėje nosies ertmėje ir viršutiniame sinuse matyti maždaug 6,3 x 3,8 cm dydžio, neryškiais kraštais dariniai su netaisyklinga minkštųjų audinių mase. Pažeidimas tęsėsi aukštyn į dešinįjį akytkaulio sinusą, į išorę iki medialinės akiduobės sienelės ir akiduobės srities, o už jos – iki sfenoidinio sinuso ir kaukolės pagrindo. Pažeidime buvo padidėjęs fluorodeoksigliukozės (FDG) įsisavinimas, kurio SUVmax buvo 20. Kairiajame akytkaulyje ir viršutiniame sinuse pastebėtas gleivinės sustorėjimas, o FDG metabolizmas buvo normalus.

Pacientui anksčiau buvo taikytas R2-CHOP, R-ESHAP, BEAM+ASCT ir vietinė radioterapija, o liga progresavo. Dėl atsparumo chemoterapijai ir plataus daugelio organų (įskaitant plaučius, kepenis, blužnį ir kaulus) pažeidimo pacientui diagnozuota pirminė refrakterinė DLBCL. Liga greitai progresavo, pasižymėjo dideliu invazyvumu, padidėjusiu LDH kiekiu, modifikuoto tarptautinio prognostinio indekso (NCCN-IPI) balu – 5, TP53 mutacija ir MCD potipiu, o per 6 mėnesius po autologinės transplantacijos pasireiškė recidyvas.

Po tiltinio gydymo pacientas trumpai gydėsi steroidais, tačiau atsakas buvo silpnas. Vėlesniame gydyme buvo taikomi CD79 monokloniniai antikūnai kartu su bendamustinu ir mechloretamino hidrochloridu, todėl reikšmingai sumažėjo LDH kiekis ir pastebimas naviko susitraukimas.

Sėkmingai paruošus CAR-T terapiją, pacientui buvo atlikta limfocitų kiekio mažinimo (limfodeplecijos) chemoterapija FC režimu, pasiekus numatytą limfocitų klirensą ir vėlesnę sunkią leukopeniją. Tačiau likus trims dienoms iki CAR-T infuzijos, pacientui pasireiškė karščiavimas, juosmens srities juostinė pūslelinė ir padidėjęs laktatdehidrogenazės (LDH) kiekis serume iki 25,74 ng/ml, o tai rodo galimą mišraus tipo aktyvios infekcijos nepageidaujamą reiškinį (NR). Atsižvelgiant į padidėjusią CAR-T infuzijos riziką dėl aktyvios infekcijos, galinčios sukelti mirtį, pacientui buvo skirti plataus spektro antibiotikai, veikiantys įvairius patogenus.

Po CAR-T infuzijos pacientui infuzijos dieną pakilo temperatūra, kuri trečią dieną progresavo į dusulį, hemoptizę ir pablogėjo plaučių simptomai. Penktą dieną atlikus plaučių venų KT angiografiją, matyti išsklaidytos matinio stiklo drumstys ir intersticiniai pokyčiai, patvirtinantys plaučių kraujavimą. Nepaisant iš pradžių vengto steroidų dėl galimo CAR-T slopinimo ir palaikomojo gydymo, orientuoto į antiinfekcijų valdymą, paciento būklė pagerėjo nežymiai.

Septintą dieną periferiniame kraujyje buvo aptiktas reikšmingas CAR geno kopijų skaičiaus padidėjimas, todėl teko koreguoti gydymą maža metilprednizolono doze (40–80 mg). Po penkių dienų sumažėjo abipusiai karkalai plaučiuose, o hemoptizės simptomai buvo pastebimai kontroliuojami.

Aštuntą dieną CAR-T terapija parodė didelį veiksmingumą. Vos per mėnesį nuo CAR-T gydymo pradžios pacientas pasiekė visišką remisiją (CR). Vėlesni tyrimai iki 2023 m. liepos mėn. patvirtino, kad pacientas išliko visiškoje remisijoje, o tai rodo stiprų atsaką į CAR-T terapiją ir galimybę išgyti.