Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), nicht-Keimzentrum-Subtyp, mit Befall der Nasenhöhle und der Nasennebenhöhlen-02

Im März 2021 stellte sich ein 52-jähriger Patient aus Nordostchina mit einer im Rahmen einer Routineuntersuchung entdeckten Nasenmasse vor. Er klagte über Symptome wie verstopfte Nase, Kopfschmerzen, verschwommenes Sehen und Nachtschweiß, jedoch ohne Fieber oder Gewichtsverlust.

Die Erstuntersuchung ergab eine ausgedehnte Weichteilmasse in der rechten Nasenhöhle und den Nasennebenhöhlen, die im MRT kritische Strukturen wie die Orbita, die vordere Schädelbasis, die Keilbeinhöhle und die linke Siebbeinhöhle beeinträchtigte. Die pathologische Untersuchung der rechten Kieferhöhle deutete auf ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) vom Nicht-Keimzentrum-Subtyp hin.

Die Immunhistochemie (IHC) zeigte eine hohe Invasivität mit doppelter Expression von Ki-67 (90%+), CD20 (+), c-Myc (>80%+), Bcl-2 (>90%), Bcl-6 (+), CD10 (-), Mum1 (+), CD79a (+), CD30 (-) und CyclinD1 (-), ohne nachweisbare Epstein-Barr-Virus-kodierte kleine RNA (EBER).

Mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) wurden Translokationen von Bcl-6 und c-myc, jedoch keine Translokation des Bcl-2-Gens nachgewiesen. Die Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) bestätigte Mutationen in den Genen MYD88, CD79B, IGH-MYC, BAP1 und TP53, was auf ein hochgradiges B-Zell-Lymphom mit Translokationen von MYC und BCL2 und/oder BCL6 hinweist.

Die Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie (PET-CT) zeigte unregelmäßige Weichteilgewebsmassen in der rechten Nasenhöhle und im oberen Nasennebenhöhlenbereich mit einer Größe von ca. 6,3 x 3,8 cm und unscharfen Rändern. Die Läsion erstreckte sich nach oben in das rechte Siebbein, nach außen zur medialen Orbitawand und in die intraorbitale Region sowie nach hinten zum Keilbeinhöhlenbereich und zur Schädelbasis. Die Läsion wies eine erhöhte Fluorodeoxyglucose (FDG)-Aufnahme mit einem SUVmax von 20 auf. Im linken Siebbein und im oberen Nasennebenhöhlenbereich wurde eine Schleimhautverdickung bei normalem FDG-Metabolismus festgestellt.

Die Patientin hatte zuvor eine R2-CHOP-, R-ESHAP-, BEAM+ASCT-Chemotherapie sowie eine lokale Strahlentherapie erhalten, wobei ein Fortschreiten der Erkrankung beobachtet wurde. Aufgrund einer Chemotherapieresistenz und eines ausgedehnten Befalls mehrerer Organe (einschließlich Lunge, Leber, Milz und Knochen) wurde bei der Patientin ein primär refraktäres DLBCL diagnostiziert. Die Erkrankung schritt rasch fort und zeigte eine hohe Invasivität, erhöhte LDH-Werte, einen modifizierten Internationalen Prognostischen Index (NCCN-IPI) von 5, eine TP53-Mutation und den MCD-Subtyp. Innerhalb von sechs Monaten nach der autologen Transplantation kam es zu einem Rezidiv.

Nach einer Überbrückungstherapie erhielt der Patient kurzzeitig eine Steroidbehandlung mit geringem Erfolg. Die spätere Behandlung umfasste monoklonale CD79-Antikörper in Kombination mit Bendamustin und Mechlorethaminhydrochlorid, was zu einer signifikanten Senkung der LDH-Werte und einer deutlichen Tumorverkleinerung führte.

Nach erfolgreicher Vorbereitung der CAR-T-Zelltherapie wurde bei dem Patienten eine Lymphozyten-depletierende Chemotherapie (Lymphodepletion) mit dem FC-Schema durchgeführt, wodurch die angestrebte Lymphozytenelimination und eine nachfolgende schwere Leukopenie erreicht wurden. Drei Tage vor der CAR-T-Zellinfusion entwickelte der Patient jedoch Fieber, Herpes zoster im Lendenbereich und einen Anstieg der Serum-Laktatdehydrogenase (LDH) auf bis zu 25,74 ng/ml, was auf eine mögliche aktive Mischinfektion als Nebenwirkung hindeutete. Angesichts des erhöhten Risikos einer CAR-T-Zellinfusion aufgrund der aktiven Infektion, die potenziell tödlich verlaufen könnte, erhielt der Patient Breitspektrum-Antibiotika, die verschiedene Erreger abdeckten.

Nach der CAR-T-Zell-Infusion entwickelte der Patient am Infusionstag hohes Fieber, das sich bis zum dritten Tag zu Dyspnoe, Hämoptyse und einer Verschlechterung der pulmonalen Symptome verschlimmerte. Eine CT-Angiographie der Lungenvenen am fünften Tag zeigte vereinzelte Milchglasinfiltrate und interstitielle Veränderungen, was eine Lungenblutung bestätigte. Trotz anfänglichem Verzicht auf Steroide aufgrund einer möglichen CAR-T-Zell-Suppression und einer supportiven Therapie mit Schwerpunkt auf Infektionsbekämpfung zeigte der Zustand des Patienten nur eine geringe Besserung.

Am siebten Tag wurde eine signifikante Zunahme der CAR-Genkopienzahl im peripheren Blut festgestellt, was eine Anpassung der Behandlung mit niedrig dosiertem Methylprednisolon (40–80 mg) erforderlich machte. Fünf Tage später gingen die beidseitigen Rasselgeräusche in der Lunge zurück, und die Hämoptyse-Symptome waren deutlich unter Kontrolle.

Am achten Tag zeigte die CAR-T-Zelltherapie eine bemerkenswerte Wirksamkeit. Innerhalb eines Monats nach Behandlungsbeginn erreichte der Patient eine vollständige Remission (CR). Nachuntersuchungen bis Juli 2023 bestätigten den anhaltenden CR-Status, was auf ein tiefes Ansprechen auf die CAR-T-Zelltherapie und ein Heilungspotenzial hindeutet.