നാസൽ അറയും സൈനസുകളും ഉൾപ്പെടുന്ന നോൺ-ജെർമിനൽ സെന്റർ സബ്‌ടൈപ്പ്, ഡിഫ്യൂസ് ലാർജ് ബി-സെൽ ലിംഫോമ (DLBCL)-02

2021 മാർച്ചിൽ, വടക്കുകിഴക്കൻ ചൈനയിൽ നിന്നുള്ള 52 വയസ്സുള്ള ഒരു പുരുഷ രോഗിയെ പതിവ് പരിശോധനയ്ക്കിടെ മൂക്കിലെ മുഴ കണ്ടെത്തി. പനിയോ ഭാരക്കുറവോ ഇല്ലാതെ തന്നെ മൂക്കടപ്പ്, തലവേദന, കാഴ്ച മങ്ങൽ, രാത്രി വിയർപ്പ് എന്നിവയുടെ ലക്ഷണങ്ങൾ അദ്ദേഹത്തിന് അനുഭവപ്പെട്ടു.

പ്രാഥമിക പരിശോധനകളിൽ വലത് നാസൽ അറയും സൈനസുകളും ഉൾപ്പെടുന്ന വിപുലമായ മൃദുവായ ടിഷ്യു പിണ്ഡം കണ്ടെത്തി, ഇത് MRI-യിൽ ഓർബിറ്റ്, ആന്റീരിയർ തലയോട്ടി അടിഭാഗം, സ്ഫെനോയിഡ് സൈനസ്, ഇടത് എത്‌മോയിഡ് സൈനസ് തുടങ്ങിയ നിർണായക ഘടനകളെ ബാധിക്കുന്നു. വലത് മാക്സില്ലറി സൈനസിന്റെ പാത്തോളജിക്കൽ പരിശോധനയിൽ ഡിഫ്യൂസ് ലാർജ് ബി-സെൽ ലിംഫോമ (DLBCL), നോൺ-ജെർമിനൽ സെന്റർ സബ്‌ടൈപ്പ് എന്നിവ നിർദ്ദേശിച്ചു.

ഇമ്മ്യൂണോഹിസ്റ്റോകെമിസ്ട്രി (IHC) ഉയർന്ന ആക്രമണാത്മകതയെ സൂചിപ്പിച്ചു, Ki-67 (90%+), CD20 (+), c-Myc (>80%+), Bcl-2 (>90%), Bcl-6 (+), CD10 (-), Mum1 (+), CD79a (+), CD30 (-), CyclinD1 (-) എന്നിവയുടെ ഇരട്ട പ്രകടനത്തോടെ, കണ്ടെത്താനാകുന്ന എപ്‌സ്റ്റൈൻ-ബാർ വൈറസ്-എൻകോഡ് ചെയ്‌ത ചെറിയ RNA (EBER) ഇല്ലാതെ.

ഫ്ലൂറസെൻസ് ഇൻ സിറ്റു ഹൈബ്രിഡൈസേഷൻ (FISH) Bcl-6, c-myc ട്രാൻസ്‌ലോക്കേഷനുകൾ കണ്ടെത്തി, പക്ഷേ Bcl-2 ജീൻ ട്രാൻസ്‌ലോക്കേഷൻ കണ്ടെത്തിയില്ല. നെക്സ്റ്റ്-ജനറേഷൻ സീക്വൻസിംഗ് (NGS) MYD88, CD79B, IGH-MYC, BAP1, TP53 ജീനുകളിൽ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ സ്ഥിരീകരിച്ചു, ഇത് MYC, BCL2 കൂടാതെ/അല്ലെങ്കിൽ BCL6 ട്രാൻസ്‌ലോക്കേഷനുകൾ ഉള്ള ഉയർന്ന ഗ്രേഡ് B-സെൽ ലിംഫോമയെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു.

പോസിട്രോൺ എമിഷൻ ടോമോഗ്രഫി-കമ്പ്യൂട്ടഡ് ടോമോഗ്രഫി (PET-CT) വലത് നാസൽ അറയിലും സുപ്പീരിയർ സൈനസിലും ഏകദേശം 6.3x3.8 സെന്റീമീറ്റർ വലിപ്പമുള്ളതും അവ്യക്തമായ അതിരുകളുള്ളതുമായ ക്രമരഹിതമായ മൃദുവായ ടിഷ്യു പിണ്ഡങ്ങൾ ചിത്രീകരിച്ചു. ഈ നിഖേദ് വലത് എത്‌മോയിഡ് സൈനസിലേക്കും, പുറത്തേക്ക് ഓർബിറ്റലിന്റെ മധ്യഭാഗത്തെ ഭിത്തിയിലേക്കും ഇൻട്രാ ഓർബിറ്റൽ മേഖലയിലേക്കും, പിൻഭാഗത്ത് സ്ഫെനോയിഡ് സൈനസിലേക്കും തലയോട്ടിയുടെ അടിഭാഗത്തേക്കും വ്യാപിച്ചു. ഈ നിഖേദ് ഫ്ലൂറോഡിയോക്സിഗ്ലൂക്കോസ് (FDG) ആഗിരണം വർദ്ധിച്ചതായി കാണിച്ചു, പരമാവധി 20 ആയി. സാധാരണ FDG മെറ്റബോളിസത്തോടെ ഇടത് എത്‌മോയിഡിലും സുപ്പീരിയർ സൈനസിലും മ്യൂക്കോസൽ കട്ടിയാകൽ രേഖപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ട്.

രോഗി മുമ്പ് R2-CHOP, R-ESHAP, BEAM+ASCT, ലോക്കൽ റേഡിയോതെറാപ്പി എന്നിവയ്ക്ക് വിധേയനായിരുന്നു, രോഗത്തിന്റെ പുരോഗതി നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടു. കീമോതെറാപ്പി പ്രതിരോധവും വിപുലമായ മൾട്ടി-ഓർഗൻ ഇടപെടലും (ശ്വാസകോശം, കരൾ, പ്ലീഹ, അസ്ഥികൾ എന്നിവയുൾപ്പെടെ) കാരണം, രോഗിക്ക് പ്രൈമറി റിഫ്രാക്ടറി DLBCL ഉണ്ടെന്ന് കണ്ടെത്തി. ഉയർന്ന ആക്രമണാത്മകത, ഉയർന്ന LDH ലെവലുകൾ, പരിഷ്കരിച്ച ഇന്റർനാഷണൽ പ്രോഗ്നോസ്റ്റിക് ഇൻഡക്സ് (NCCN-IPI) സ്കോർ 5, TP53 മ്യൂട്ടേഷൻ, MCD ഉപവിഭാഗം എന്നിവ ഉപയോഗിച്ച് രോഗം വേഗത്തിൽ പുരോഗമിച്ചു, ഓട്ടോലോഗസ് ട്രാൻസ്പ്ലാൻറേഷന് ശേഷം 6 മാസത്തിനുള്ളിൽ രോഗം വീണ്ടും ബാധിച്ചു.

ബ്രിഡ്ജിംഗ് തെറാപ്പിക്ക് ശേഷം, രോഗിക്ക് ഹ്രസ്വകാലത്തേക്ക് സ്റ്റിറോയിഡ് ചികിത്സ ലഭിച്ചു, പക്ഷേ മോശം പ്രതികരണമാണ് ലഭിച്ചത്. പിന്നീട് നടത്തിയ ചികിത്സയിൽ സിഡി79 മോണോക്ലോണൽ ആന്റിബോഡികൾ ബെൻഡാമസ്റ്റിൻ, മെക്ലോറെത്തമൈൻ ഹൈഡ്രോക്ലോറൈഡ് എന്നിവയുമായി സംയോജിപ്പിച്ചിരുന്നു, ഇത് എൽഡിഎച്ച് അളവിൽ ഗണ്യമായ കുറവിനും ട്യൂമർ ചുരുങ്ങലിനും കാരണമായി.

CAR-T തെറാപ്പി വിജയകരമായി തയ്യാറാക്കിയ ശേഷം, രോഗി FC റെജിമെൻ ഉപയോഗിച്ച് ലിംഫോസൈറ്റ് ഡിപ്ലിഷൻ (ലിംഫോഡെപ്ലെഷൻ) കീമോതെറാപ്പിക്ക് വിധേയനായി, ഉദ്ദേശിച്ച ലിംഫോസൈറ്റ് ക്ലിയറൻസും തുടർന്നുള്ള കടുത്ത ല്യൂക്കോപീനിയയും നേടി. എന്നിരുന്നാലും, CAR-T ഇൻഫ്യൂഷന് മൂന്ന് ദിവസം മുമ്പ്, രോഗിക്ക് പനി, അരക്കെട്ടിൽ ഹെർപ്പസ് സോസ്റ്റർ, സെറം ലാക്റ്റേറ്റ് ഡീഹൈഡ്രജനേസ് (LDH) അളവ് 25.74ng/ml വരെ വർദ്ധിച്ചു, ഇത് മിക്സഡ്-ടൈപ്പ് ആക്റ്റീവ് അണുബാധ പ്രതികൂല സംഭവത്തെ (AE) സൂചിപ്പിക്കുന്നു. മാരകമായ ഫലങ്ങളിലേക്ക് നയിച്ചേക്കാവുന്ന സജീവ അണുബാധ മൂലമുള്ള CAR-T ഇൻഫ്യൂഷന്റെ വർദ്ധിച്ച അപകടസാധ്യത കണക്കിലെടുത്ത്, രോഗിക്ക് വിവിധ രോഗകാരികളെ ഉൾക്കൊള്ളുന്ന വിശാലമായ സ്പെക്ട്രം ആൻറിബയോട്ടിക്കുകൾ ലഭിച്ചു.

CAR-T ഇൻഫ്യൂഷനെ തുടർന്ന്, ഇൻഫ്യൂഷൻ ദിവസം രോഗിക്ക് കടുത്ത പനി അനുഭവപ്പെട്ടു, മൂന്നാം ദിവസത്തോടെ ശ്വാസതടസ്സം, ഹീമോപ്റ്റിസിസ്, ശ്വാസകോശ ലക്ഷണങ്ങൾ വഷളാകൽ എന്നിവയിലേക്ക് നീങ്ങി. അഞ്ചാം ദിവസം നടത്തിയ പൾമണറി വെനസ് സിടി ആൻജിയോഗ്രാഫിയിൽ ചിതറിക്കിടക്കുന്ന ഗ്രൗണ്ട്-ഗ്ലാസ് അതാര്യതയും ഇന്റർസ്റ്റീഷ്യൽ മാറ്റങ്ങളും കണ്ടെത്തി, ഇത് പൾമണറി രക്തസ്രാവം സ്ഥിരീകരിച്ചു. CAR-T അടിച്ചമർത്തൽ സാധ്യത കാരണം സ്റ്റിറോയിഡുകൾ പ്രാരംഭമായി ഒഴിവാക്കുകയും അണുബാധ വിരുദ്ധ മാനേജ്മെന്റിൽ ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിച്ചുള്ള പിന്തുണയുള്ള ചികിത്സ നടത്തുകയും ചെയ്തിട്ടും, രോഗിയുടെ അവസ്ഥയിൽ പരിമിതമായ പുരോഗതി മാത്രമേ ഉണ്ടായിട്ടുള്ളൂ.

ഏഴാം ദിവസം, പെരിഫറൽ രക്തത്തിൽ CAR ജീൻ കോപ്പി നമ്പർ ഗണ്യമായി വർദ്ധിച്ചതായി കണ്ടെത്തി, ഇത് കുറഞ്ഞ അളവിലുള്ള മെഥൈൽപ്രെഡ്നിസോലോൺ (40mg-80mg) ഉപയോഗിച്ചുള്ള ചികിത്സ ക്രമീകരണത്തിന് കാരണമായി. അഞ്ച് ദിവസത്തിന് ശേഷം, ദ്വിമുഖ ശ്വാസകോശ റാലുകൾ കുറഞ്ഞു, ഹെമോപ്റ്റിസിസ് ലക്ഷണങ്ങൾ ഗണ്യമായി നിയന്ത്രിക്കപ്പെട്ടു.

എട്ടാം ദിവസമായപ്പോഴേക്കും CAR-T തെറാപ്പി ശ്രദ്ധേയമായ ഫലപ്രാപ്തി പ്രകടമാക്കി. CAR-T ചികിത്സയുടെ ഒരു മാസത്തിനുള്ളിൽ, രോഗിക്ക് പൂർണ്ണമായ ആശ്വാസം (CR) ലഭിച്ചു. 2023 ജൂലൈ വരെയുള്ള തുടർന്നുള്ള പരിശോധനകളിൽ രോഗി CR-ൽ തന്നെ തുടരുന്നുവെന്ന് സ്ഥിരീകരിച്ചു, ഇത് CAR-T തെറാപ്പിയോടുള്ള ആഴത്തിലുള്ള പ്രതികരണത്തെയും രോഗശമനത്തിനുള്ള സാധ്യതയെയും സൂചിപ്പിക്കുന്നു.