Difuzni velikocelični B-limfom (DLBCL), podtip brez zarodnega centra, ki zajema nosno votlino in sinuse-02

Marca 2021 se je 52-letni moški pacient iz severovzhodne Kitajske zglasil z nosno maso, ki so jo odkrili med rutinskim pregledom. Imel je simptome zamašenega nosu, glavobolov, zamegljenega vida in nočnega potenja, brez vročine ali izgube teže.

Začetni pregledi so na MRI pokazali obsežno maso mehkega tkiva, ki zajema desno nosno votlino in sinuse, in prizadene kritične strukture, kot so orbita, sprednja baza lobanje, sfenoidni sinus in levi etmoidni sinus. Patološki pregled desnega maksilarnega sinusa je nakazoval difuzni velikocelični B-celični limfom (DLBCL) podtipa brez zarodnega centra.

Imunohistokemija (IHC) je pokazala visoko invazivnost z dvojno ekspresijo Ki-67 (90 %+), CD20 (+), c-Myc (> 80 %+), Bcl-2 (> 90 %), Bcl-6 (+), CD10 (-), Mum1 (+), CD79a (+), CD30 (-) in CyclinD1 (-), brez zaznavne majhne RNA (EBER), kodirane z virusom Epstein-Barr.

Fluorescenčna in situ hibridizacija (FISH) je zaznala translokacije Bcl-6 in c-myc, ne pa tudi translokacije gena Bcl-2. Sekvenciranje naslednje generacije (NGS) je potrdilo mutacije v genih MYD88, CD79B, IGH-MYC, BAP1 in TP53, kar kaže na visokostopenjski B-celični limfom s translokacijami MYC in BCL2 in/ali BCL6.

Pozitronska emisijska tomografija z računalniško tomografijo (PET-CT) je v desni nosni votlini in zgornjem sinusu prikazala nepravilne mase mehkega tkiva, velikosti približno 6,3 x 3,8 cm, z nejasnimi mejami. Lezija se je razširila navzgor v desni etmoidni sinus, navzven do medialne stene orbite in intraorbitalne regije ter posteriorno do sfenoidnega sinusa in baze lobanje. Lezija je kazala povečan privzem fluorodeoksiglukoze (FDG) s SUVmax 20. V levem etmoidu in zgornjem sinusu je bila opažena odebelitev sluznice, presnova FDG pa je bila normalna.

Bolnik je predhodno opravil R2-CHOP, R-ESHAP, BEAM+ASCT in lokalno radioterapijo, pri čemer je bilo opaženo napredovanje bolezni. Zaradi odpornosti na kemoterapijo in obsežne prizadetosti več organov (vključno s pljuči, jetri, vranico in kostmi) je bil bolniku diagnosticiran primarni refraktorni DLBCL. Bolezen je hitro napredovala z visoko invazivnostjo, povišanimi ravnmi LDH, oceno 5 na modificiranem mednarodnem prognostičnem indeksu (NCCN-IPI), mutacijo TP53 in podtipom MCD, pri čemer je prišlo do recidiva v 6 mesecih po avtologni presaditvi.

Po premostitveni terapiji je bolnik na kratko prejemal steroidno zdravljenje, vendar se je odziv slabo odzval. Kasneje je zdravljenje vključevalo monoklonska protitelesa CD79 v kombinaciji z bendamustinom in mekloretamin hidrokloridom, kar je povzročilo znatno znižanje ravni LDH in opazno zmanjšanje tumorja.

Po uspešni pripravi na terapijo s CAR-T je bolnik prejel kemoterapijo za zmanjšanje limfocitne deplecije (limfodeplecijo) z režimom FC, pri čemer je dosegel želeno limfocitno očistek in posledično hudo levkopenijo. Vendar pa se je pri bolniku tri dni pred infuzijo CAR-T pojavila vročina, herpes zoster v ledvenem predelu in povišane ravni laktat dehidrogenaze (LDH) v serumu do 25,74 ng/ml, kar kaže na možen neželeni učinek (AE) mešanega tipa aktivne okužbe. Glede na povečano tveganje za infuzijo CAR-T zaradi aktivne okužbe, ki lahko vodi do smrtnih izidov, je bolnik prejel antibiotike širokega spektra, ki zajemajo različne patogene.

Po infuziji CAR-T je bolnik na dan infuzije razvil visoko vročino, ki je napredovala v dispnejo, hemoptizo in poslabšanje pljučnih simptomov do tretjega dne. CT angiografija pljučnih ven je peti dan razkrila razpršene motnosti v obliki matiranega stekla in intersticijske spremembe, kar je potrdilo pljučno krvavitev. Kljub začetnemu izogibanju steroidom zaradi morebitne supresije CAR-T in podpornemu zdravljenju, osredotočenemu na zdravljenje okužb, se je bolnikovo stanje le delno izboljšalo.

Sedmi dan so v periferni krvi zaznali znatno povečanje števila kopij gena CAR, kar je spodbudilo prilagoditev zdravljenja z nizkim odmerkom metilprednizolona (40 mg–80 mg). Pet dni kasneje so se dvostranski hripi v pljučih zmanjšali, simptomi hemoptize pa so bili znatno nadzorovani.

Do osmega dne je terapija CAR-T pokazala izjemno učinkovitost. V samo enem mesecu zdravljenja s CAR-T je bolnik dosegel popolno remisijo (CR). Nadaljnji pregledi do julija 2023 so potrdili, da je bolnik ostal v CR, kar kaže na globok odziv na terapijo CAR-T in možnost ozdravitve.