Chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL), podtyp nie-centralny, obejmujący jamę nosową i zatoki-02

W marcu 2021 roku 52-letni pacjent z północno-wschodnich Chin zgłosił się z powodu guza w nosie wykrytego podczas rutynowej kontroli. U pacjenta wystąpiły objawy zatkanego nosa, bóle głowy, niewyraźne widzenie i nocne poty, bez gorączki ani utraty masy ciała.

Wstępne badania wykazały rozległą masę tkanek miękkich obejmującą prawą jamę nosową i zatoki, wpływającą na krytyczne struktury, takie jak oczodół, przednia podstawa czaszki, zatoka klinowa i lewa zatoka sitowa w badaniu MRI. Badanie patologiczne prawej zatoki szczękowej sugerowało chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL), podtyp niezwiązany z centrami germinalnymi.

Immunohistochemia (IHC) wykazała wysoką inwazyjność z podwójną ekspresją Ki-67 (90%+), CD20 (+), c-Myc (>80%+), Bcl-2 (>90%), Bcl-6 (+), CD10 (-), Mum1 (+), CD79a (+), CD30 (-) i Cykliny D1 (-), bez wykrycia małego RNA kodowanego przez wirusa Epsteina-Barr (EBER).

Hybrydyzacja fluorescencyjna in situ (FISH) wykryła translokacje genu Bcl-6 i c-myc, ale nie translokację genu Bcl-2. Sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) potwierdziło mutacje w genach MYD88, CD79B, IGH-MYC, BAP1 i TP53, co wskazuje na chłoniaka B-komórkowego o wysokim stopniu złośliwości z translokacjami MYC oraz BCL2 i/lub BCL6.

Pozytonowa tomografia emisyjna z tomografią komputerową (PET-CT) uwidoczniła nieregularne masy tkanek miękkich w prawej jamie nosowej i zatoce górnej, o wymiarach około 6,3 x 3,8 cm, o niewyraźnych granicach. Zmiana rozprzestrzeniała się ku górze do prawej zatoki sitowej, na zewnątrz do ściany przyśrodkowej oczodołu i okolicy wewnątrzoczodołowej oraz do tyłu do zatoki klinowej i podstawy czaszki. Zmiana wykazywała zwiększony wychwyt fluorodeoksyglukozy (FDG) z wartością SUVmax równą 20. W lewej zatoce sitowej i zatoce górnej stwierdzono pogrubienie błony śluzowej, przy prawidłowym metabolizmie FDG.

Pacjent był wcześniej poddany leczeniu R2-CHOP, R-ESHAP, BEAM+ASCT oraz miejscowej radioterapii, z obserwowaną progresją choroby. Z powodu oporności na chemioterapię i rozległego zajęcia wielu narządów (w tym płuc, wątroby, śledziony i kości) u pacjenta rozpoznano pierwotnie opornego na leczenie chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL). Choroba postępowała szybko, cechując się wysoką inwazyjnością, podwyższonym poziomem LDH, wynikiem 5 w zmodyfikowanym Międzynarodowym Indeksie Prognostycznym (NCCN-IPI), mutacją TP53 i podtypem MCD, a nawrót choroby nastąpił w ciągu 6 miesięcy po autologicznym przeszczepie.

Po terapii pomostowej pacjentka krótkotrwale otrzymywała sterydy, ale bezskutecznie. Późniejsze leczenie obejmowało podanie przeciwciał monoklonalnych anty-CD79 w połączeniu z bendamustyną i chlorowodorkiem mechloretaminy, co spowodowało znaczące obniżenie poziomu LDH i zauważalne zmniejszenie guza.

Po pomyślnym przygotowaniu terapii CAR-T, pacjent przeszedł chemioterapię z deplecją limfocytów (limfodeplecją) według schematu FC, uzyskując zamierzony efekt eliminacji limfocytów, a następnie ciężką leukopenię. Jednak trzy dni przed infuzją CAR-T u pacjenta wystąpiła gorączka, półpasiec w okolicy lędźwiowej oraz podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy do 25,74 ng/ml, co wskazywało na możliwe działanie niepożądane (AE) o charakterze mieszanym, związane z aktywną infekcją. Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko infuzji CAR-T z powodu aktywnej infekcji, potencjalnie prowadzące do zgonu, pacjentowi podano antybiotyki o szerokim spektrum działania, obejmujące różne patogeny.

Po infuzji CAR-T u pacjenta w dniu infuzji wystąpiła wysoka gorączka, która do trzeciego dnia nasiliła się do duszności, krwioplucia i nasilenia objawów płucnych. Angio-TK żył płucnych wykonana piątego dnia ujawniła rozproszone zacienienia typu matowej szyby i zmiany śródmiąższowe, potwierdzające krwawienie płucne. Pomimo początkowego unikania sterydów ze względu na potencjalne hamowanie CAR-T i leczenia wspomagającego skoncentrowanego na leczeniu przeciwinfekcyjnym, stan pacjenta uległ niewielkiej poprawie.

W siódmym dniu stwierdzono znaczny wzrost liczby kopii genu CAR we krwi obwodowej, co skłoniło do modyfikacji leczenia małą dawką metyloprednizolonu (40–80 mg). Pięć dni później nastąpiła redukcja obustronnych rzężeń płucnych, a objawy krwioplucia uległy znacznej poprawie.

Do ósmego dnia terapia CAR-T wykazała niezwykłą skuteczność. W ciągu zaledwie miesiąca od rozpoczęcia leczenia CAR-T pacjent osiągnął całkowitą remisję (CR). Kolejne badania przeprowadzone do lipca 2023 roku potwierdziły, że CR nadal utrzymuje się u pacjenta, co wskazuje na głęboką odpowiedź na terapię CAR-T i potencjał wyleczenia.