Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), podtyp bez germinálního centra, postihující nosní dutinu a dutiny-02

V březnu 2021 se 52letý mužský pacient ze severovýchodní Číny dostavil s nosní bulkou objevenou během rutinní prohlídky. Pociťoval příznaky jako ucpaný nos, bolesti hlavy, rozmazané vidění a noční pocení, bez horečky nebo úbytku hmotnosti.

Počáteční vyšetření odhalila rozsáhlou masu měkkých tkání postihující pravou nosní dutinu a dutiny, která na MRI ovlivňovala kritické struktury, jako je očnice, přední lebeční báze, sfénoidní sinus a levý ethmoideální sinus. Patologické vyšetření pravého maxilárního sinu naznačilo difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) bez germinálního centra.

Imunohistochemie (IHC) prokázala vysokou invazivitu s dvojitou expresí Ki-67 (90 %+), CD20 (+), c-Myc (>80 %+), Bcl-2 (>90 %), Bcl-6 (+), CD10 (-), Mum1 (+), CD79a (+), CD30 (-) a CyclinD1 (-), bez detekovatelné malé RNA kódované virem Epstein-Barrové (EBER).

Fluorescenční in situ hybridizace (FISH) detekovala translokace Bcl-6 a c-myc, ale žádnou translokaci genu Bcl-2. Sekvenování nové generace (NGS) potvrdilo mutace v genech MYD88, CD79B, IGH-MYC, BAP1 a TP53, což naznačuje vysoce maligní B-buněčný lymfom s translokacemi MYC a BCL2 a/nebo BCL6.

Pozitronová emisní tomografie s počítačovou tomografií (PET-CT) zobrazovala nepravidelné masy měkkých tkání v pravé nosní dutině a horním sinu o velikosti přibližně 6,3 x 3,8 cm s nejasnými okraji. Léze se rozprostírala směrem nahoru do pravého ethmoideálního sinu, směrem ven k mediální stěně očnice a intraorbitální oblasti a dozadu ke sfénoidnímu sinu a lebeční bázi. Léze vykazovala zvýšený příjem fluorodeoxyglukózy (FDG) s hodnotou SUVmax 20. V levém ethmoideálním sinu a horním sinu bylo zaznamenáno ztluštění sliznice s normálním metabolismem FDG.

Pacient dříve podstoupil R2-CHOP, R-ESHAP, BEAM+ASCT a lokální radioterapii, přičemž byla pozorována progrese onemocnění. Vzhledem k rezistenci na chemoterapii a rozsáhlému postižení více orgánů (včetně plic, jater, sleziny a kostí) byl pacientovi diagnostikován primárně refrakterní DLBCL. Onemocnění rychle progredovalo s vysokou invazivitou, zvýšenými hladinami LDH, skóre 5 dle modifikovaného mezinárodního prognostického indexu (NCCN-IPI), mutací TP53 a podtypem MCD, s relapsem do 6 měsíců po autologní transplantaci.

Po přemosťující terapii pacient krátce podstupoval steroidní léčbu s nízkou odpovědí. Pozdější léčba zahrnovala monoklonální protilátky CD79 v kombinaci s bendamustinem a mechlorethamin hydrochloridem, což vedlo k významnému snížení hladin LDH a znatelnému zmenšení nádoru.

Po úspěšné přípravě na terapii CAR-T podstoupil pacient chemoterapii s lymfocytární deplecí (lymfodeplecí) režimem FC, čímž dosáhl požadované clearance lymfocytů a následné těžké leukopenie. Tři dny před infuzí CAR-T se však u pacienta rozvinula horečka, herpes zoster v bederní oblasti a zvýšené hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) v séru až na 25,74 ng/ml, což naznačuje možný nežádoucí účinek (AE) smíšeného typu aktivní infekce. Vzhledem ke zvýšenému riziku infuze CAR-T v důsledku aktivní infekce, která může vést k fatálním výsledkům, byla pacientovi podána širokospektrální antibiotika pokrývající různé patogeny.

Po infuzi CAR-T se u pacienta v den infuze rozvinula vysoká horečka, která se do třetího dne projevila dušností, hemoptýzou a zhoršením plicních symptomů. CT angiografie plicních žil pátý den odhalila rozptýlené opacity ve tvaru matného skla a intersticiální změny, což potvrdilo plicní krvácení. Navzdory počátečnímu vyhýbání se steroidům kvůli možnému potlačení CAR-T a podpůrné léčbě zaměřené na antiinfekční léčbu se stav pacienta jen omezeně zlepšil.

Sedmý den byla v periferní krvi detekována významná expanze počtu kopií genu CAR, což vedlo k úpravě léčby nízkou dávkou methylprednisolonu (40 mg-80 mg). O pět dní později se bilaterální plicní chřest zmírnil a symptomy hemoptýzy byly znatelně pod kontrolou.

Do osmého dne prokázala terapie CAR-T pozoruhodnou účinnost. Během pouhého jednoho měsíce léčby CAR-T dosáhl pacient kompletní remise (CR). Následná vyšetření až do července 2023 potvrdila, že pacient zůstal v CR, což naznačuje hlubokou odpověď na terapii CAR-T a potenciál pro vyléčení.