לימפומה מפושטת של תאי B גדולים (DLBCL), תת-סוג שאינו מרכז נבט, הכולל את חלל האף והסינוסים-02

במרץ 2021, מטופל בן 52 מצפון מזרח סין הגיע לבית החולים עם גוש באף שהתגלה במהלך בדיקה שגרתית. הוא חווה תסמינים של גודש באף, כאבי ראש, ראייה מטושטשת והזעות לילה, ללא חום או ירידה במשקל.

בדיקות ראשוניות חשפו ב-MRI מסת רקמה רכה נרחבת הכוללת את חלל האף הימני והסינוסים, ופוגעת במבנים קריטיים כגון ארובת העין, בסיס הגולגולת הקדמי, הסינוס הספנואידי וסינוס האתמואידי השמאלי. בדיקה פתולוגית של הסינוס המקסילרי הימני הצביעה על לימפומה מפושטת של תאי B גדולים (DLBCL), תת-סוג שאינו במרכז הנבט.

אימונוהיסטוכימיה (IHC) הצביעה על פולשנות גבוהה עם ביטוי כפול של Ki-67 (90%+), CD20 (+), c-Myc (>80%+), Bcl-2 (>90%), Bcl-6 (+), CD10 (-), Mum1 (+), CD79a (+), CD30 (-) ו-CyclinD1 (-), ללא RNA קטן מקודד על ידי וירוס אפשטיין-בר (EBER) שניתן לזיהוי.

בדיקת פלואורסצנציה באתר (FISH) זיהתה טרנסלוקציות של Bcl-6 ו-c-myc, אך לא זיהתה טרנסלוקציה של גנים Bcl-2. ריצוף הדור הבא (NGS) אישר מוטציות בגנים MYD88, CD79B, IGH-MYC, BAP1 ו-TP53, דבר המצביע על לימפומה של תאי B בדרגה גבוהה עם טרנסלוקציות של MYC ו-BCL2 ו/או BCL6.

טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים-טומוגרפיה ממוחשבת (PET-CT) הציגה מסות של רקמות רכות לא סדירות בחלל האף הימני ובסינוס העליון, בגודל של כ-6.3x3.8 ס"מ, עם גבולות לא ברורים. הנגע התפשט כלפי מעלה אל תוך הסינוס האתמואידי הימני, החוצה אל הדופן המדיאלית של ארובת העין והאזור התוך-ארוביטלי, ומאחורי אל הסינוס הספנואידי ובסיס הגולגולת. הנגע הראה ספיגה מוגברת של פלואורודאוקסיגלוקוז (FDG) עם SUVmax של 20. עיבוי רירי נצפתה באתמואידידי השמאלי ובסינוס העליון, עם מטבוליזם תקין של FDG.

המטופל עבר בעבר טיפולי R2-CHOP, R-ESHAP, BEAM+ASCT, והקרנות מקומיות, כאשר נצפתה התקדמות המחלה. עקב עמידות לכימותרפיה ומעורבות נרחבת של מספר איברים (כולל ריאות, כבד, טחול ועצמות), המטופל אובחן עם DLBCL עמיד ראשוני. המחלה התקדמה במהירות עם פולשנות גבוהה, רמות LDH גבוהות, ציון NCCN-IPI של 5, מוטציה TP53 ותת-סוג MCD, עם הישנות תוך 6 חודשים לאחר השתלה עצמית.

לאחר טיפול גישור, המטופל קיבל טיפול סטרואידים לזמן קצר אך הגיב בצורה גרועה. טיפול מאוחר יותר כלל נוגדנים חד שבטיים מסוג CD79 בשילוב עם בנדמוסטין ומכלורתמין הידרוכלוריד, מה שהביא לירידה משמעותית ברמות LDH ולהצטמקות ניכרת של הגידול.

לאחר הכנה מוצלחת לטיפול ב-CAR-T, עבר החולה כימותרפיה לדלדול לימפוציטים (לימפודפלציה) במשטר FC, תוך השגת סילוק הלימפוציטים המיועד ולאחר מכן לוקופניה חמורה. עם זאת, שלושה ימים לפני עירוי CAR-T, החולה פיתח חום, הרפס זוסטר באזור המותני ורמות גבוהות של לקטט דהידרוגנאז (LDH) בסרום עד 25.74 ננוגרם/מ"ל, דבר המצביע על תופעת לוואי אפשרית (AE) של זיהום פעיל מסוג מעורב. בהתחשב בסיכון המוגבר לעירוי CAR-T עקב זיהום פעיל, שעלול להוביל לתוצאות קטלניות, החולה קיבל אנטיביוטיקה רחבת טווח המכסה פתוגנים שונים.

לאחר עירוי CAR-T, החולה פיתח חום גבוה ביום העירוי, שהחמיר את מצבו לקוצר נשימה, דימום והחמרה בתסמינים ריאתיים עד היום השלישי. אנגיוגרפיה ורידית ריאתית ב-CT ביום החמישי גילתה עכירות שטחית מפוזרת ושינויים אינטרסטיציאליים, המאשרים דימום ריאתי. למרות הימנעות ראשונית מסטרואידים עקב דיכוי פוטנציאלי של CAR-T, וטיפול תומך המתמקד בניהול זיהום, מצבו של החולה הראה שיפור מוגבל.

ביום השביעי, זוהתה עלייה משמעותית במספר עותקי הגן CAR בדם ההיקפי, מה שהוביל להתאמת טיפול עם מתילפרדניזולון במינון נמוך (40 מ"ג-80 מ"ג). חמישה ימים לאחר מכן, קצב הרעד הריאתי הדו-צדדי ירד, ותסמיני המופטיזיס נשלטו באופן ניכר.

עד היום השמיני, טיפול ב-CAR-T הפגין יעילות יוצאת דופן. תוך חודש אחד בלבד של טיפול ב-CAR-T, המטופל השיג רמיסיה מלאה (CR). בדיקות עוקבות עד יולי 2023 אישרו שהמטופל נותר במצב של רמיסיה מלאה, דבר המצביע על תגובה עמוקה לטיפול ב-CAR-T ופוטנציאל לריפוי.