Burun boşluğu ve sinüsleri etkileyen, germinal merkez dışı alt tipte yaygın büyük B hücreli lenfoma (DLBCL)-02

Mart 2021'de, Çin'in kuzeydoğusundan 52 yaşında bir erkek hasta, rutin bir kontrol sırasında burnunda kitle tespit edilmesiyle başvurdu. Hastada ateş veya kilo kaybı olmaksızın burun tıkanıklığı, baş ağrısı, bulanık görme ve gece terlemeleri gibi semptomlar görüldü.

İlk incelemelerde, sağ burun boşluğu ve sinüsleri kapsayan, orbita, ön kafa tabanı, sfenoid sinüs ve sol etmoid sinüs gibi kritik yapıları etkileyen yaygın bir yumuşak doku kitlesi saptandı (MRG). Sağ maksiller sinüsün patolojik incelemesi, germinal merkez dışı alt tipte diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL) düşündürdü.

İmmünohistokimya (IHC), Ki-67'nin çift ekspresyonu (%90+), CD20 (+), c-Myc (>%80+), Bcl-2 (>%90), Bcl-6 (+), CD10 (-), Mum1 (+), CD79a (+), CD30 (-) ve CyclinD1 (-) ile yüksek invaziviteyi gösterdi; Epstein-Barr virüsü tarafından kodlanan küçük RNA (EBER) saptanamadı.

Floresan in situ hibridizasyon (FISH) yöntemiyle Bcl-6 ve c-myc translokasyonları saptandı, ancak Bcl-2 gen translokasyonu saptanmadı. Yeni nesil sekanslama (NGS) yöntemiyle MYD88, CD79B, IGH-MYC, BAP1 ve TP53 genlerinde mutasyonlar doğrulandı; bu da MYC ve BCL2 ve/veya BCL6 translokasyonları içeren yüksek dereceli bir B hücreli lenfoma olduğunu gösteriyor.

Pozitron emisyon tomografisi-bilgisayarlı tomografi (PET-CT) incelemesinde, sağ burun boşluğunda ve üst sinüste yaklaşık 6,3x3,8 cm boyutlarında, belirsiz sınırlara sahip düzensiz yumuşak doku kitleleri saptandı. Lezyon yukarı doğru sağ etmoid sinüse, dışa doğru orbita medial duvarına ve intraorbital bölgeye, arkaya doğru ise sfenoid sinüse ve kafa tabanına uzanıyordu. Lezyonda, SUVmax değeri 20 olan artmış florodeoksiglukoz (FDG) tutulumu gözlendi. Sol etmoid ve üst sinüste mukoza kalınlaşması saptandı, ancak FDG metabolizması normaldi.

Hasta daha önce R2-CHOP, R-ESHAP, BEAM+ASCT ve lokal radyoterapi görmüş ve hastalık ilerlemesi gözlemlenmiştir. Kemoterapi direnci ve yaygın çoklu organ tutulumu (akciğerler, karaciğer, dalak ve kemikler dahil) nedeniyle hastaya primer refrakter DLBCL tanısı konmuştur. Hastalık, yüksek invazivite, yüksek LDH seviyeleri, modifiye Uluslararası Prognostik İndeks (NCCN-IPI) skoru 5, TP53 mutasyonu ve MCD alt tipi ile hızla ilerlemiş ve otolog transplantasyondan sonraki 6 ay içinde nüks etmiştir.

Köprüleme tedavisinin ardından hastaya kısa süreliğine steroid tedavisi uygulandı ancak yanıt yetersiz kaldı. Daha sonraki tedavide CD79 monoklonal antikorları, bendamustin ve mekloretamin hidroklorür ile birlikte kullanıldı ve bu da LDH seviyelerinde önemli bir azalmaya ve tümörde gözle görülür bir küçülmeye yol açtı.

CAR-T tedavisinin başarılı bir şekilde hazırlanmasının ardından hasta, FC rejimi ile lenfosit azaltıcı (lenfodepletion) kemoterapiye alındı ​​ve amaçlanan lenfosit temizliği ve ardından şiddetli lökopeni sağlandı. Ancak, CAR-T infüzyonundan üç gün önce hastada ateş, bel bölgesinde zona ve 25,74 ng/ml'ye kadar yükselen serum laktat dehidrogenaz (LDH) seviyeleri gelişti; bu da olası karma tip aktif enfeksiyon yan etkisine işaret ediyordu. Aktif enfeksiyon nedeniyle CAR-T infüzyonunun artan riski ve potansiyel olarak ölümcül sonuçlara yol açabileceği göz önüne alındığında, hastaya çeşitli patojenleri kapsayan geniş spektrumlu antibiyotikler verildi.

CAR-T infüzyonunun ardından hastada infüzyon gününde yüksek ateş gelişti ve üçüncü günde nefes darlığı, hemoptizi ve kötüleşen akciğer semptomları görüldü. Beşinci günde yapılan pulmoner venöz BT anjiyografisinde yaygın buzlu cam opasiteleri ve interstisyel değişiklikler saptanarak akciğer kanaması doğrulandı. Potansiyel CAR-T baskılanması nedeniyle steroidlerden başlangıçta kaçınılmasına ve enfeksiyon önleyici tedaviye odaklanılmasına rağmen, hastanın durumunda sınırlı bir iyileşme görüldü.

Yedinci günde, periferik kanda CAR gen kopya sayısında önemli bir artış tespit edildi ve bu durum düşük doz metilprednizolon (40 mg-80 mg) ile tedavi ayarlamasına yol açtı. Beş gün sonra, her iki akciğerdeki hırıltılar azaldı ve hemoptizi semptomları belirgin şekilde kontrol altına alındı.

CAR-T tedavisi sekizinci günde olağanüstü bir etkinlik gösterdi. CAR-T tedavisine başlandıktan sadece bir ay içinde hasta tam remisyona (CR) ulaştı. Temmuz 2023'e kadar yapılan sonraki muayeneler, hastanın CR durumunda kaldığını doğrulayarak CAR-T tedavisine derin bir yanıt verdiğini ve iyileşme potansiyeli taşıdığını gösterdi.