Difuzni limfom velikih B-stanica (DLBCL), podtip bez germinativnog centra, koji zahvaća nosnu šupljinu i sinuse-02

U ožujku 2021. godine, 52-godišnji muški pacijent iz sjeveroistočne Kine javio se s masom u nosu otkrivenom tijekom rutinskog pregleda. Imao je simptome začepljenosti nosa, glavobolje, zamagljenog vida i noćnog znojenja, bez vrućice ili gubitka težine.

Početni pregledi otkrili su opsežnu masu mekog tkiva koja zahvaća desnu nosnu šupljinu i sinuse, utječući na kritične strukture poput orbite, prednje baze lubanje, sfenoidnog sinusa i lijevog etmoidnog sinusa na magnetskoj rezonanciji. Patološki pregled desnog maksilarnog sinusa sugerirao je difuzni limfom velikih B-stanica (DLBCL), podtip koji nije povezan s germinativnim središtem.

Imunohistokemija (IHC) pokazala je visoku invazivnost s dvostrukom ekspresijom Ki-67 (90%+), CD20 (+), c-Myc (>80%+), Bcl-2 (>90%), Bcl-6 (+), CD10 (-), Mum1 (+), CD79a (+), CD30 (-) i CyclinD1 (-), bez detektibilne male RNA kodirane Epstein-Barr virusom (EBER).

Fluorescentna in situ hibridizacija (FISH) otkrila je translokacije Bcl-6 i c-myc, ali ne i translokaciju gena Bcl-2. Sekvenciranje sljedeće generacije (NGS) potvrdilo je mutacije u genima MYD88, CD79B, IGH-MYC, BAP1 i TP53, što ukazuje na visokostupanjski B-stanični limfom s translokacijama MYC i BCL2 i/ili BCL6.

Pozitronska emisijska tomografija-kompjuterizirana tomografija (PET-CT) prikazala je nepravilne mase mekog tkiva u desnoj nosnoj šupljini i gornjem sinusu, veličine približno 6,3 x 3,8 cm, s nejasnim granicama. Lezija se protezala prema gore u desni etmoidni sinus, prema van do medijalnog zida orbite i intraorbitalne regije, te posteriorno do sfenoidnog sinusa i baze lubanje. Lezija je pokazivala povećanu apsorpciju fluorodeoksiglukoze (FDG) sa SUVmax od 20. Zadebljanje sluznice uočeno je u lijevom etmoidu i gornjem sinusu, s normalnim metabolizmom FDG-a.

Pacijent je prethodno podvrgnut R2-CHOP, R-ESHAP, BEAM+ASCT i lokalnoj radioterapiji, s uočenom progresijom bolesti. Zbog otpornosti na kemoterapiju i opsežne zahvaćenosti više organa (uključujući pluća, jetru, slezenu i kosti), pacijentu je dijagnosticiran primarni refraktorni DLBCL. Bolest je brzo napredovala s visokom invazivnošću, povišenim razinama LDH, modificiranim rezultatom Međunarodnog prognostičkog indeksa (NCCN-IPI) od 5, mutacijom TP53 i podtipom MCD, te je došlo do relapsa unutar 6 mjeseci nakon autologne transplantacije.

Nakon premosne terapije, pacijent je kratkotrajno primao steroide sa slabim odgovorom. Kasnije liječenje uključivalo je monoklonska antitijela CD79 u kombinaciji s bendamustinom i mekloretamin hidrokloridom, što je rezultiralo značajnim smanjenjem razine LDH i primjetnim smanjenjem tumora.

Nakon uspješne pripreme CAR-T terapije, pacijent je podvrgnut kemoterapiji s limfocitnom deplecijom (limfodeplecijom) FC režimom, postigavši ​​željeni klirens limfocita i naknadnu tešku leukopeniju. Međutim, tri dana prije infuzije CAR-T, pacijent je razvio vrućicu, herpes zoster u lumbalnoj regiji i povišene razine laktat dehidrogenaze (LDH) u serumu do 25,74 ng/ml, što ukazuje na mogući neželjeni događaj (AE) aktivne infekcije miješanog tipa. S obzirom na povećani rizik od infuzije CAR-T zbog aktivne infekcije, što potencijalno može dovesti do smrtnih ishoda, pacijent je primio antibiotike širokog spektra koji pokrivaju različite patogene.

Nakon infuzije CAR-T-a, pacijent je na dan infuzije razvio visoku temperaturu, koja je do trećeg dana napredovala do dispneje, hemoptize i pogoršanja plućnih simptoma. CT angiografija plućnih vena petog dana otkrila je raspršene opacnosti poput mat stakla i intersticijske promjene, potvrđujući plućno krvarenje. Unatoč početnom izbjegavanju steroida zbog potencijalne supresije CAR-T-a i potpornom liječenju usmjerenom na liječenje infekcija, stanje pacijenta pokazalo je ograničeno poboljšanje.

Sedmog dana u perifernoj krvi otkriveno je značajno povećanje broja kopija CAR gena, što je potaknulo prilagodbu liječenja niskom dozom metilprednizolona (40 mg-80 mg). Pet dana kasnije, bilateralni hropci u plućima su se smanjili, a simptomi hemoptize su značajno kontrolirani.

Do osmog dana, CAR-T terapija pokazala je izvanrednu učinkovitost. U roku od samo mjesec dana liječenja CAR-T-om, pacijent je postigao potpunu remisiju (CR). Naknadni pregledi do srpnja 2023. potvrdili su da je pacijent ostao u CR-u, što ukazuje na dubok odgovor na CAR-T terapiju i potencijal za izlječenje.