Εγκαίνια ASH 2023 | Ο Δρ. Peihua Lu παρουσιάζει το CAR-T για την έρευνα για την υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΟΜΛ
Μια κλινική μελέτη φάσης Ι του CD7 CAR-T για την υποτροπιάζουσα/διαδεδομένη ΟΜΛ από την ομάδα του Daopei Lu κάνει το ντεμπούτο της στο ASH
Η 65η Ετήσια Συνάντηση της Αμερικανικής Αιματολογικής Εταιρείας (ASH) πραγματοποιήθηκε εκτός σύνδεσης (Σαν Ντιέγκο, ΗΠΑ) και διαδικτυακά στις 9-12 Δεκεμβρίου 2023. Οι ακαδημαϊκοί μας έδωσαν μια εξαιρετική παράσταση σε αυτό το συνέδριο, συνεισφέροντας με περισσότερα από 60 ερευνητικά αποτελέσματα.
Τα τελευταία αποτελέσματα της μελέτης «Autologous CD7 CAR-T for recurred/refracted acute myeloid leuchary (R/R AML)» (Αυτόλογη CD7 CAR-T για υποτροπιάζουσα/ανθεκτική οξεία μυελογενή λευχαιμία (R/R AML)), που αναφέρθηκαν προφορικά από τον καθηγητή Peihua Lu του Νοσοκομείου Ludaopei στην Κίνα, έχουν λάβει μεγάλη προσοχή.
Η θεραπεία της R/R AML παρουσιάζει ένα δίλημμα
Η αλλεργική/αναίμακτη ΟΜΛ έχει κακή πρόγνωση, ακόμη και όταν υποβάλλεται σε αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (allo-HSCT), και υπάρχει επείγουσα κλινική ανάγκη για νέες θεραπευτικές επιλογές. Σύμφωνα με τον καθηγητή Peihua Lu, η επιλογή στόχου είναι σημαντική στην αναζήτηση νέων θεραπειών και περίπου το 30% των ασθενών με ΟΜΛ εκφράζουν CD7 στους λευχαιμοβλάστες και τα κακοήθη προγονικά κύτταρα.
Προηγουμένως, το Νοσοκομείο Lu Daopei ανέφερε 60 ασθενείς που εφάρμοσαν φυσικά επιλεγμένο CD7 CAR-T (NS7CAR-T) για τη θεραπεία οξέων λευχαιμιών και λεμφωμάτων Τ-κυττάρων, επιδεικνύοντας σημαντική αποτελεσματικότητα και ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της επέκτασης του NS7CAR-T σε ασθενείς με CD7-θετική R/R ΟΜΛ παρατηρήθηκε και αξιολογήθηκε σε μια κλινική μελέτη Φάσης Ι (NCT04938115) που επιλέχθηκε για αυτό το Ετήσιο Συνέδριο ASH.
Μεταξύ Ιουνίου 2021 και Ιανουαρίου 2023, συνολικά 10 ασθενείς με CD7-θετική R/R ΟΜΛ (έκφραση CD7 >50%) συμμετείχαν στη μελέτη, με διάμεση ηλικία 34 έτη (7 έτη - 63 έτη). Το διάμεσο φορτίο όγκου των συμμετεχόντων ασθενών ήταν 17% και ένας ασθενής παρουσίασε διάχυτη εξωμυελική νόσο (EMD). Ο διάμεσος χρόνος από την απομόνωση των κυττάρων έως την έγχυση CAR-T κυττάρων ήταν 15 ημέρες και επετράπη μεταβατική θεραπεία για ασθενείς με ταχέως επιδεινούμενη νόσο πριν από τη χορήγηση της έγχυσης. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ενδοφλέβια χημειοθεραπεία αφαίρεσης λεμφικού υγρού με φλουδαραβίνη (30 mg/m2/ημέρα) και κυκλοφωσφαμίδη (300 mg/m2/ημέρα) για τρεις συνεχόμενες ημέρες.
Ερμηνεία Ερευνητή: Η Αυγή του Βαθιού Μετριασμού
Πριν από την εγγραφή, οι ασθενείς υποβλήθηκαν κατά μέσο όρο σε 8 (εύρος: 3-17) θεραπείες πρώτης γραμμής. 7 ασθενείς είχαν υποβληθεί σε αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (allo-HSCT) και το διάμεσο χρονικό διάστημα μεταξύ της μεταμόσχευσης και της υποτροπής ήταν 12,5 μήνες (3,5-19,5 μήνες). Μετά την έγχυση, η διάμεση κορυφή των κυκλοφορούντων NS7CAR-T κυττάρων ήταν 2,72×105 αντίγραφα/μg (0,671~5,41×105 αντίγραφα/μg) γονιδιωματικού DNA, η οποία εμφανίστηκε περίπου την 21η ημέρα (14η έως 21η ημέρα) σύμφωνα με την q-PCR και την 17η ημέρα (11η έως 21η ημέρα) σύμφωνα με την FCM, η οποία ήταν 64,68% (40,08% έως 92,02%).
Το υψηλότερο φορτίο όγκου στους ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη ήταν κοντά στο 73%, και υπήρξε μάλιστα μία περίπτωση όπου ο ασθενής είχε λάβει 17 προηγούμενες θεραπείες, δήλωσε ο καθηγητής Peihua Lu. Τουλάχιστον δύο από τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αλλο-HSCT παρουσίασαν υποτροπή εντός έξι μηνών από τη μεταμόσχευση. Είναι σαφές ότι η θεραπεία αυτών των ασθενών είναι γεμάτη «δυσκολίες και εμπόδια».
Υποσχόμενα δεδομένα
Τέσσερις εβδομάδες μετά την έγχυση κυττάρων NS7CAR-T, επτά (70%) πέτυχαν πλήρη ύφεση (CR) στον μυελό των οστών και έξι πέτυχαν CR αρνητικό για μικροσκοπική υπολειμματική νόσο (MRD). Τρεις ασθενείς δεν πέτυχαν ύφεση (NR), με έναν ασθενή με EMD να εμφανίζει μερική ύφεση (PR) την 35η ημέρα αξιολόγησης PET-CT και όλοι οι ασθενείς με NR βρέθηκαν να έχουν απώλεια CD7 κατά την παρακολούθηση.
Ο διάμεσος χρόνος παρατήρησης ήταν 178 ημέρες (28 ημέρες-776 ημέρες). Από τους επτά ασθενείς που πέτυχαν πλήρη αποκατάσταση, τρεις ασθενείς που είχαν υποτροπιάσει μετά από προηγούμενη μεταμόσχευση υποβλήθηκαν σε δεύτερη αλλο-HSCT εδραίωσης περίπου 2 μήνες μετά την ύφεση με έγχυση κυττάρων NS7CAR-T, και ένας ασθενής παρέμεινε ζωντανός χωρίς λευχαιμία την 401η ημέρα, ενώ δύο ασθενείς που υποβλήθηκαν σε δεύτερη μεταμόσχευση πέθαναν από αιτίες που δεν σχετίζονταν με υποτροπή τις ημέρες 241 και 776. Οι άλλοι τέσσερις ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε αλλο-HSCT εδραίωσης, 3 ασθενείς παρουσίασαν υποτροπή τις ημέρες 47, 83 και 89, αντίστοιχα (διαπιστώθηκε απώλεια CD7 και στους τρεις ασθενείς) και 1 ασθενής πέθανε από πνευμονική λοίμωξη.
Όσον αφορά την ασφάλεια, η πλειονότητα των ασθενών (80%) εμφάνισε ήπιο σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών (CRS) μετά την έγχυση, με 7 ασθενείς βαθμού Ι, 1 βαθμό II και 2 ασθενείς (20%) εμφάνισαν CRS βαθμού III. Κανένας ασθενής δεν εμφάνισε νευροτοξικότητα και 1 ανέπτυξε ήπια δερματική νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή.
Αυτό το αποτέλεσμα υποδηλώνει ότι το NS7CAR-T μπορεί να είναι ένα πολλά υποσχόμενο σχήμα για την επίτευξη αποτελεσματικής αρχικής πλήρους αποκατάστασης (CR) σε ασθενείς με CD7-θετική R/R ΟΜΛ, ακόμη και μετά από υποβολή σε πολλαπλές γραμμές θεραπείας εκ των προτέρων. Και αυτό το σχήμα ισχύει επίσης σε ασθενείς που εμφανίζουν υποτροπή μετά από αλλο-HSCT με ένα διαχειρίσιμο προφίλ ασφάλειας.
Ο καθηγητής Lu δήλωσε: «Μέσω των δεδομένων που λάβαμε αυτή τη φορά, η θεραπεία με CD7 CAR-T για την υποτροπιάζουσα/διαταραγμένη ΟΜΛ είναι αρκετά αποτελεσματική και καλά ανεκτή στο πρώιμο στάδιο, και η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών μπόρεσε να επιτύχει πλήρη αποκατάσταση και βαθιά ύφεση, κάτι που δεν είναι εύκολο. Και σε ασθενείς με μη φυσιολογική λευχαιμία ή σε ασθενείς με υποτροπή, η απώλεια CD7 είναι το κύριο πρόβλημα. Προκειμένου να αξιολογηθεί πλήρως η αποτελεσματικότητα του NS7CAR-T στη θεραπεία της CD7-θετικής ΟΜΛ, η παρακολούθηση αναμφίβολα χρειάζεται περαιτέρω επικύρωση με τη λήψη περισσότερων δεδομένων από μεγαλύτερο πληθυσμό ασθενών και μεγαλύτερο χρόνο παρακολούθησης, αλλά αυτά δίνουν επίσης μεγάλη ελπίδα και εμπιστοσύνη στην κλινική».