Otvorenie ASH 2023 | Dr. Peihua Lu predstavuje CAR-T pre výskum relapsujúcej/refraktérnej AML

Klinická štúdia fázy I CD7 CAR-T pre R/R AML od tímu Daopei Lu debutuje na ASH

65. výročné zasadnutie Americkej hematologickej spoločnosti (ASH) sa konalo offline (San Diego, USA) a online v dňoch 9. – 12. decembra 2023. Naši vedci sa na tejto konferencii predstavili skvele a prispeli viac ako 60 výskumnými výsledkami.

Najnovšie výsledky štúdie „Autológny CD7 CAR-T pre relabujúcu/refraktérnu akútnu myeloidnú leukémiu (R/R AML)“, o ktorých ústne informoval profesor Peihua Lu z nemocnice Ludaopei v Číne, si získali veľkú pozornosť.

Liečba R/R AML predstavuje dilemu

R/R AML má zlú prognózu, a to aj pri alogénnej transplantácii hematopoetických kmeňových buniek (allo-HSCT), a existuje naliehavá klinická potreba nových terapeutických možností. Podľa profesora Peihua Lu je výber cieľa dôležitý pri hľadaní nových terapií a približne 30 % pacientov s AML exprimuje CD7 na svojich leukemoblastoch a malígnych progenitorových bunkách.

Nemocnica Lu Daopei predtým hlásila 60 pacientov, ktorí aplikovali prirodzene selektovaný CD7 CAR-T (NS7CAR-T) na liečbu akútnych leukémií a lymfómov T-buniek, čo preukázalo významnú účinnosť a priaznivý bezpečnostný profil. Bezpečnosť a účinnosť rozšírenia NS7CAR-T u pacientov s CD7-pozitívnou R/R AML bola pozorovaná a hodnotená v klinickej štúdii fázy I (NCT04938115) vybranej pre toto výročné stretnutie ASH.

V období od júna 2021 do januára 2023 bolo do štúdie zaradených celkovo 10 pacientov s CD7-pozitívnou R/R AML (expresia CD7 > 50 %) s mediánom veku 34 rokov (7 rokov - 63 rokov). Medián nádorovej záťaže zaradených pacientov bol 17 % a jeden pacient sa prejavil difúznym extramedulárnym ochorením (EMD). Medián času od izolácie buniek po infúziu CAR-T buniek bol 15 dní a pacientom s rýchlo sa zhoršujúcim ochorením bola pred podaním infúzie povolená prechodná terapia. Všetci pacienti dostávali intravenóznu chemoterapiu na odstránenie lymfatických uzlín fludarabínom (30 mg/m2/deň) a cyklofosfamidom (300 mg/m2/deň) počas troch po sebe nasledujúcich dní.

Interpretácia výskumníka: Úsvit hlbokého zmierňovania

Pred zaradením do štúdie pacienti podstúpili medián 8 (rozsah: 3 – 17) terapií prvej línie. 7 pacientov podstúpilo alogénnu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (allo-HSCT) a medián časového intervalu medzi transplantáciou a relapsom bol 12,5 mesiaca (3,5 – 19,5 mesiaca). Po infúzii bol medián vrcholu cirkulujúcich buniek NS7CAR-T 2,72 × 10⁶ kópií/μg (0,671 – 5,41 × 10⁶ kópií/μg) genomickej DNA, ktorý sa vyskytol približne na 21. deň (14. až 21. deň) podľa q-PCR a na 17. deň (11. až 21. deň) podľa FCM, čo bolo 64,68 % (40,08 % až 92,02 %).

Najvyššia nádorová záťaž pacientov zaradených do štúdie bola takmer 73 % a dokonca sa vyskytol jeden prípad, keď pacient podstúpil 17 predchádzajúcich liečebných postupov, uviedol profesor Peihua Lu. Najmenej u dvoch pacientov, ktorí podstúpili allo-HSCT, došlo k recidíve do šiestich mesiacov od transplantácie. Je zrejmé, že liečba týchto pacientov je plná „ťažkostí a prekážok“.

Sľubné údaje

Štyri týždne po infúzii buniek NS7CAR-T dosiahlo sedem (70 %) kompletnú remisiu (CR) v kostnej dreni a šesť dosiahlo CR negatívnu pre mikroskopickú reziduálnu chorobu (MRD). Traja pacienti nedosiahli remisiu (NR), pričom jeden pacient s EMD preukázal čiastočnú remisiu (PR) na 35. deň PET-CT vyšetrenia a u všetkých pacientov s NR sa pri následnom sledovaní zistila strata CD7.

Medián času pozorovania bol 178 dní (28 dní – 776 dní). Zo siedmich pacientov, ktorí dosiahli kompletnú remisiu, traja pacienti, u ktorých došlo k relapsu po predchádzajúcej transplantácii, podstúpili konsolidačnú druhú alo-HSCT približne 2 mesiace po remisii infúziou NS7CAR-T buniek a jeden pacient zostal bez leukémie nažive na 401. deň, zatiaľ čo dvaja pacienti po druhej transplantácii zomreli na príčiny bez relapsu na 241. a 776. deň; ďalší štyria pacienti, ktorí nepodstúpili konsolidačnú alo-HSCT, 3 pacienti relabovali na 47., 83. a 89. deň (strata CD7 bola zistená u všetkých troch pacientov) a 1 pacient zomrel na pľúcnu infekciu.

Z hľadiska bezpečnosti sa u väčšiny pacientov (80 %) po infúzii vyskytol mierny syndróm uvoľňovania cytokínov (CRS), pričom 7 pacientov malo CRS I. stupňa, 1 pacient II. stupňa a 2 pacienti (20 %) mali CRS III. stupňa. U žiadneho pacienta sa nevyskytla neurotoxicita a u 1 pacienta sa vyvinula mierna kožná reakcia štepu proti hostiteľovi.

Tento výsledok naznačuje, že NS7CAR-T môže byť sľubným režimom na dosiahnutie účinnej počiatočnej kompletnej remisie u pacientov s CD7-pozitívnou R/R AML, a to aj po absolvovaní viacerých línií liečby. A tento režim platí aj pre pacientov, u ktorých došlo k relapsu po alo-HSCT s zvládnuteľným bezpečnostným profilom.

Profesor Lu povedal: „Vďaka údajom, ktoré sme tentoraz získali, je liečba CD7 CAR-T pre R/R AML pomerne účinná a dobre tolerovaná v skorom štádiu a prevažná väčšina pacientov bola schopná dosiahnuť kompletnú remisiu a hlbokú remisiu, čo nie je jednoduché. A u NR pacientov alebo relapsujúcich pacientov je hlavným problémom strata CD7. Aby bolo možné plne posúdiť účinnosť NS7CAR-T pri liečbe CD7-pozitívnej AML, následné sledovanie je nepochybne ešte potrebné ďalej validovať získaním väčšieho množstva údajov od väčšej populácie pacientov a dlhším časom sledovania, ale to tiež dáva klinike veľa nádeje a dôvery.“