פתיחת ASH 2023 | ד"ר פייחואה לו מציגה CAR-T למחקר AML חוזר/עמיד

מחקר קליני שלב I של CD7 CAR-T עבור R/R AML על ידי צוות של Daopei Lu יוצא לאור ב-ASH

הכנס השנתי ה-65 של האגודה האמריקאית להמטולוגיה (ASH) נערך באופן לא מקוון (סן דייגו, ארה"ב) ומקוון בין ה-9 ל-12 בדצמבר 2023. חוקרינו עשו הצגה נהדרת מהכנס הזה, ותרמו יותר מ-60 תוצאות מחקר.

התוצאות האחרונות של "טיפול אוטולוגי ב-CD7 CAR-T עבור לוקמיה מיאלואידית חריפה חוזרת/עקשנית (R/R AML)", שדווחו בעל פה על ידי פרופ' פייחואה לו מבית החולים לודאופיי בסין, זכו לתשומת לב רבה.

טיפול ב-R/R AML מציג דילמה

ל-AML R/R יש פרוגנוזה גרועה, אפילו לאחר השתלת תאי גזע המטופויאטיים אלוגניים (allo-HSCT), וקיים צורך קליני דחוף באפשרויות טיפוליות חדשות. לדברי פרופ' פייחואה לו, בחירת מטרה חשובה בחיפוש אחר טיפולים חדשים, וכ-30% מחולי AML מבטאים CD7 על גבי תאי הלוקמובלסטים ותאי אב ממאירים שלהם.

בעבר, בית החולים לו דאופיי דיווח על 60 חולים שהשתמשו ב-CD7 CAR-T שנבחר באופן טבעי (NS7CAR-T) לטיפול בלוקמיה ולימפומות חריפות של תאי T, והדגימו יעילות משמעותית ופרופיל בטיחות חיובי. הבטיחות והיעילות של התרחבות NS7CAR-T לחולים עם AML R/R חיובי ל-CD7 נצפתה והוערכה במחקר קליני שלב I (NCT04938115) שנבחר לכנס השנתי של ASH זה.

בין יוני 2021 לינואר 2023, נכללו במחקר 10 חולים עם AML R/R חיובי ל-CD7 (ביטוי CD7 >50%), בגיל חציוני של 34 שנים (7 שנים - 63 שנים). עומס הגידול החציוני של החולים שנרשמו היה 17%, וחולה אחד הציג מחלת חוץ-לשדית מפושטת (EMD). הזמן החציוני מבידוד תאים ועד לעירוי תאי CAR-T היה 15 ימים, וטיפול מעבר הותר לחולים עם מחלה שהחמירה במהירות לפני מתן העירוי. כל החולים קיבלו כימותרפיה להסרת לימפה דרך הווריד פלודרבין (30 מ"ג/מ"ר/יום) וציקלופוספמיד (300 מ"ג/מ"ר/יום) במשך שלושה ימים רצופים.

פרשנות חוקרת: שחר ההפחתה העמוקה

לפני ההרשמה למחקר, המטופלים עברו בממוצע 8 טיפולים ראשוניים (טווח: 3-17). 7 מטופלים עברו השתלת תאי גזע המטופויאטיים אלוגניים (allo-HSCT), ומרווח הזמן החציוני בין ההשתלה להישנות היה 12.5 חודשים (3.5-19.5 חודשים). לאחר עירוי, שיא חציון תאי NS7CAR-T במחזור הדם היה 2.72×105 עותקים/מיקרוב (0.671~5.41×105 עותקים/מיקרוב) של DNA גנומי, שהתרחש בערך ביום 21 (יום 14 עד יום 21) לפי q-PCR, וביום 17 (יום 11 עד יום 21) לפי FCM, שהיה 64.68% (40.08% עד 92.02%).

עומס הגידולים הגבוה ביותר בקרב החולים שנכללו במחקר היה קרוב ל-73%, ואף היה מקרה אחד שבו המטופל קיבל 17 טיפולים קודמים, אמר פרופ' פייחואה לו. לפחות שניים מהחולים שעברו ניתוח השתלת עצם אלו חוו הישנות תוך שישה חודשים מההשתלה. ברור שהטיפול בחולים אלה מלא "בקשיים ומכשולים".

נתונים מבטיחים

ארבעה שבועות לאחר עירוי תאי NS7CAR-T, שבעה (70%) השיגו רמיסיה מלאה (CR) במח העצם, ושישה השיגו CR שלילי עבור מחלה שיורית מיקרוסקופית (MRD). שלושה חולים לא השיגו רמיסיה (NR), כאשר מטופל אחד עם EMD הדגים רמיסיה חלקית (PR) ביום 35 בבדיקת PET-CT, ובכל החולים עם NR נמצא אובדן CD7 במעקב.

זמן התצפית החציוני היה 178 ימים (28 ימים-776 ימים). מתוך שבעת החולים שהשיגו תוצאה מלאה (CR), שלושה חולים שחוו הישנות לאחר השתלה קודמת עברו טיפול HSCT קונסולידטיבי שני כחודשיים לאחר רמיסיה באמצעות עירוי תאי NS7CAR-T, וחולה אחד נותר ללא לוקמיה ביום 401, בעוד ששני חולים שעברו השתלה שנייה נפטרו מסיבות שאינן הקשורות להישנות בימים 241 ו-776; ארבעת החולים האחרים שלא עברו טיפול HSCT קונסולידטיבי, 3 חולים חוו הישנות בימים 47, 83 ו-89, בהתאמה (נמצא אובדן CD7 בכל שלושת החולים), וחולה אחד נפטר מזיהום ריאתי.

מבחינת בטיחות, רוב החולים (80%) חוו תסמונת שחרור ציטוקינים (CRS) קלה לאחר העירוי, כאשר 7 חולים חוו CRS בדרגה I, 1 בדרגה II ו-2 חולים (20%) חוו CRS בדרגה III. אף מטופל לא חווה נוירוטוקסיות, ו-1 פיתח מחלת שתל עורית נגד מאכסן קלה.

תוצאה זו מצביעה על כך ש-NS7CAR-T עשוי להיות משטר טיפול מבטיח להשגת תוצאה מלאה ראשונית יעילה בחולים עם AML R/R חיובי ל-CD7, אפילו לאחר שעברו מספר קווי טיפול מראש. משטר טיפול זה נכון גם בחולים שחווים הישנות לאחר ניתוח השתלת סרטן אלו עם פרופיל בטיחות שניתן לנהל.

פרופ' לו אמר, "מבוסס הנתונים שקיבלנו הפעם, טיפול CD7 CAR-T עבור AML R/R יעיל למדי ונסבל היטב בשלב המוקדם, ורוב החולים הצליחו להשיג הפוגה מלאה (CR) והפוגה עמוקה, דבר שאינו קל. ובחולים עם NR או חולים עם הישנות, אובדן CD7 הוא הבעיה העיקרית. על מנת להעריך באופן מלא את יעילות ה-NS7CAR-T בטיפול ב-AML חיובי ל-CD7, אין ספק שהמעקב עדיין זקוק לאימות נוסף על ידי קבלת נתונים נוספים מאוכלוסיית חולים גדולה יותר וזמן מעקב ארוך יותר, אך אלה גם נותנים הרבה תקווה וביטחון למרפאה."